Fase 1-studie naar de veiligheid en immunogeniciteit van een malariatransmissieblokkerend Pfs25-Pfs25-conjugaatvaccin

Malaria is een ziekte die miljoenen mensen in Afrika, Azië, Midden- en Zuid-Amerika treft. Het heeft de hoogste frequentie, morbiditeit en mortaliteit bij zuigelingen en jonge kinderen. Om vele redenen wordt gezocht naar een vaccin dat deze ziekte zou voorkomen.

Plasmodium falciparum en Plasmodium vivax, de meest voorkomende en ernstige vormen van malaria, hebben gastheer- en stadiumspecifieke eiwitten die immuniteit kunnen induceren tegen ziekten die door deze ziekteverwekker worden veroorzaakt. Verrassend genoeg zullen vaccins tegen stadia die muggen infecteren de verspreiding van malaria voorkomen (transmission-blocking). We hebben een vaccin ontwikkeld dat is samengesteld uit een enkel eiwit, aangeduid als Pfs25, om transmissie-blokkerende antilichamen in de menselijke gastheer te induceren. Deze transmissie-blokkerende antilichamen worden door de mug ingenomen en deactiveren de seksuele vormen van de plasmodia (ookinetes) wanneer ze zich in de middendarm van de mug ontwikkelen. Omdat Pfs25 alleen in de mug aanwezig is, ontwikkelen mensen zelfs in endemische gebieden geen antilichamen tegen dit antigeen. Er werden geen antilichamen gedetecteerd tegen Pfs25, een eiwit van 21 kD dat tot expressie wordt gebracht op zygoten en ookinetes van P. falciparum en waarvan bekend is dat het een gevoelig doelwit is van antilichamen die de transmissie blokkeren. Theoretisch zou frequente boosting met dit antigeen nodig zijn, zoals vereist is voor de andere experimentele malariavaccins.

Ons onderzoeksvaccin is gebaseerd op het volgende:

1. Pfs25 is een eiwit met een laag molecuulgewicht en een slecht immunogeen.

   Bharti et al. toonden de beschermende werking aan van antilichamen tegen Pvs25 die werden opgewekt door intensieve immunisatie van konijnen en muizen (deze regimes zijn niet geschikt voor mensen) tegen het recombinante eiwit. Deze bevindingen zijn bevestigd;

2. Overdracht van Plasmodia op muggen wordt gemedieerd door hun inname van gametocyten in de menselijke bloedbaan.

   Binnen 10 minuten transformeren deze gametocyten in gameten in de middendarm van de mug. De mannelijke gametocyt bevrucht het vrouwtje om een ​​zygote te vormen. Vierentwintig uur later doorboren ookinetes het epitheel van de middendarm en differentiëren zich tot een oöcyst. Dit celtype vormt de sporozoiet die zich nestelt in de speekselklier en is de infectieuze vorm die door de mug in de menselijke gastheer wordt geïnjecteerd. Pfs25 kan ook betrokken zijn bij het overleven van de ookinete in de middendarm en de transformatie ervan in de oöcyst;

3. De immunogeniciteit van slechte immunogenen wordt verhoogd, vooral bij zuigelingen, door ze covalent te binden aan medisch aanvaardbare dragereiwitten om conjugaten te vormen.

De Pfs25 was aan zichzelf gebonden door het synthetische schema dat werd gebruikt voor Haemophilus influenzae type b en andere polysacchariden aan eiwitten. Het resulterende conjugaat was immunogeen en, onverwachts, bleven de door dit vaccin opgewekte antilichamen 3 maanden en 7 maanden na de tweede en derde injectie stijgen. De eigenschap van het Pfs25-conjugaat om langlevende antilichamen op hoge niveaus op te wekken, is uniek voor dit construct. Onze gegevens van Pfs25-conjugaat bij muizen suggereren dat toediening van dit vaccin aan de hele populatie, inclusief zuigelingen, samen met hun routinematige immunisaties voldoende kan zijn om een ​​langlevende, effectieve transmissieblokkerende activiteit op te wekken.

Ons plan is om klinische partijen van dit conjugaat voor P. falciparum en voor P. vivax te evalueren op hun veiligheid en immunogeniciteit bij volwassenen, kinderen en baby's, en vervolgens een klinische locatie op te zetten om hun werkzaamheid te testen.