Fas 1-studie av säkerheten och immunogeniciteten hos ett malariatransmissionsblockerande Pfs25-Pfs25 konjugatvaccin

Malaria är en sjukdom som drabbar miljontals människor i Afrika, Asien, Central- och Sydamerika. Det har sin högsta frekvens, sjuklighet och dödlighet hos spädbarn och småbarn. Av många skäl eftersträvas ett vaccin som skulle förhindra denna sjukdom.

Plasmodium falciparum och Plasmodium vivax, de vanligaste och allvarligaste formerna av malaria, har värd- och stadiespecifika proteiner som kan inducera immunitet mot sjukdomar orsakade av denna patogen. Överraskande nog kommer vacciner mot stadier som infekterar myggor att förhindra spridning av malaria (överföringsblockerande). Vi har utvecklat ett vaccin som består av ett enda protein, betecknat som Pfs25, för att inducera transmissionsblockerande antikroppar i den mänskliga värden. Dessa överföringsblockerande antikroppar kommer att intas av myggan och inaktivera de sexuella formerna av plasmodia (ookinetes) när de utvecklas i myggans mitttarm. Eftersom Pfs25 endast finns i myggan, utvecklar människor inte antikroppar mot detta antigen ens i endemiska områden. Inga antikroppar detekterades mot Pfs25, ett 21 kD-protein uttryckt på zygoter och ookineter av P. falciparum och känt för att vara ett känsligt mål för transmissionsblockerande antikroppar. Teoretiskt sett skulle frekvent boostning med detta antigen, som krävs för de andra experimentella malariavaccinerna, vara nödvändig.

Vårt undersökningsvaccin är baserat på följande:

1. Pfs25 är ett protein med låg molekylvikt och ett dåligt immunogen.

   Bharti et al visade den skyddande verkan av antikroppar mot Pvs25 framkallade genom intensiv immunisering av kaniner och möss (dessa regimer är inte lämpliga för människor) mot det rekombinanta proteinet. Dessa fynd har bekräftats;

2. Överföring av Plasmodia till myggor förmedlas av deras intag av gametocyter i människans blodomlopp.

   Inom 10 minuter omvandlas dessa gametocyter till gameter i myggans mitttarm. Den manliga gametocyten befruktar honan för att bilda en zygot. Tjugofyra timmar senare genomborrar ookineter epitelet i mellantarmen och differentierar sig till en oocysta. Denna celltyp bildar sporozoiten som fastnar i spottkörteln och är den smittsamma form som myggan injicerar i den mänskliga värden. Pfs25 kan också vara involverad i överlevnaden av ookineten i mellantarmen och dess omvandling till oocystan;

3. Immunogeniciteten hos dåliga immunogener ökas, särskilt hos spädbarn, genom att kovalent binda dem till medicinskt acceptabla bärarproteiner för att bilda konjugat.

Pfs25 var bunden till sig själv genom det syntetiska schemat som användes för Haemophilus influenzae typ b och andra polysackarider till proteiner. Det resulterande konjugatet var immunogent och oväntat fortsatte antikroppar framkallade av detta vaccin att stiga 3 månader och 7 månader efter de andra och tredje injektionerna. Egenskapen hos Pfs25-konjugatet att framkalla långlivad antikropp vid höga nivåer är unik för denna konstruktion. Våra data från Pfs25-konjugat hos möss tyder på att administrering av detta vaccin till hela befolkningen inklusive spädbarn tillsammans med deras rutinmässiga immuniseringar kan vara tillräcklig för att framkalla långlivad, effektiv transmissionsblockerande aktivitet.

Vår plan är att utvärdera kliniska partier av detta konjugat för P. falciparum och för P. vivax, för deras säkerhet och immunogenicitet hos vuxna, barn och spädbarn, och sedan etablera en klinisk plats för att testa deras effektivitet.