Fase 1 undersøgelse af sikkerheden og immunogeniciteten af ​​en malariatransmissionsblokerende Pfs25-Pfs25 konjugatvaccine

Malaria er en sygdom, der rammer millioner af mennesker i Afrika, Asien, Central- og Sydamerika. Det har sin højeste frekvens, sygelighed og dødelighed hos spædbørn og småbørn. Af mange grunde søges en vaccine, der kan forhindre denne sygdom.

Plasmodium falciparum og Plasmodium vivax, de mest almindelige og alvorlige former for malaria, har værts- og stadiespecifikke proteiner, der kan inducere immunitet mod sygdom forårsaget af dette patogen. Overraskende nok vil vacciner mod stadier, der inficerer myg, forhindre spredning af malaria (transmissionsblokering). Vi har udviklet en vaccine sammensat af et enkelt protein, betegnet som Pfs25, for at inducere transmissionsblokerende antistoffer i den menneskelige vært. Disse transmissionsblokerende antistoffer vil blive indtaget af myggen og inaktivere de seksuelle former for plasmodia (ookinetes), når de udvikler sig i myggens midttarm. Fordi Pfs25 kun er til stede i myggen, udvikler mennesker ikke antistof mod dette antigen selv i endemiske områder. Der blev ikke påvist antistoffer mod Pfs25, et 21-kD protein udtrykt på zygoter og ookineter af P. falciparum og kendt for at være et følsomt mål for transmissionsblokerende antistoffer. Teoretisk set ville hyppig boostning med dette antigen, som det kræves for de andre eksperimentelle malariavacciner, være nødvendig.

Vores undersøgelsesvaccine er baseret på følgende:

1. Pfs25 er et protein med lav molekylvægt og et dårligt immunogen.

   Bharti et al. viste den beskyttende virkning af antistoffer mod Pvs25 frembragt ved intensiv immunisering af kaniner og mus (disse regimer er ikke egnede til mennesker) mod det rekombinante protein. Disse fund er blevet bekræftet;

2. Overførsel af Plasmodia til myg medieres af deres indtagelse af gametocytter i den menneskelige blodbane.

   Inden for 10 minutter omdannes disse gametocytter til gameter i myggens mellemtarm. Den mandlige gametocyt befrugter hunnen for at danne en zygote. Fireogtyve timer senere gennemborer ookineter epitelet i mellemtarmen og differentierer sig til en oocyste. Denne celletype danner sporozoiten, der sætter sig fast i spytkirtlen og er den infektiøse form, som myggen sprøjter ind i den menneskelige vært. Pfs25 kan også være involveret i overlevelsen af ​​ookineten i mellemtarmen og dens transformation til oocysten;

3. Immunogeniciteten af ​​dårlige immunogener øges, især hos spædbørn, ved kovalent at binde dem til medicinsk acceptable bærerproteiner til dannelse af konjugater.

Pfs25 var bundet til sig selv af det syntetiske skema, der blev brugt til Haemophilus influenzae type b og andre polysaccharider til proteiner. Det resulterende konjugat var immunogent, og uventet fortsatte antistoffer fremkaldt af denne vaccine med at stige 3 måneder og 7 måneder efter den anden og tredje injektion. Pfs25-konjugatets egenskab til at fremkalde langlivede antistof ved høje niveauer er unik for denne konstruktion. Vores data fra Pfs25-konjugat i mus tyder på, at administration af denne vaccine til hele befolkningen inklusive spædbørn sammen med deres rutineimmuniseringer kan være tilstrækkelig til at fremkalde langvarig, effektiv transmissionsblokerende aktivitet.

Vores plan er at evaluere kliniske partier af dette konjugat for P. falciparum og for P. vivax for deres sikkerhed og immunogenicitet hos voksne, børn og spædbørn og derefter etablere et klinisk sted for at teste deres effektivitet.