Фаза 1 исследования безопасности и иммуногенности противомалярийной конъюгированной вакцины Pfs25-Pfs25

Малярия — это болезнь, от которой страдают миллионы людей в Африке, Азии, Центральной и Южной Америке. Он имеет самую высокую частоту, заболеваемость и смертность у младенцев и детей младшего возраста. По многим причинам ведется поиск вакцины, которая предотвратила бы это заболевание.

Plasmodium falciparum и Plasmodium vivax, наиболее распространенные и тяжелые формы малярии, содержат белки, специфичные для хозяина и стадии, которые могут индуцировать иммунитет к заболеванию, вызванному этим патогеном. Удивительно, но вакцины против стадий, поражающих комаров, предотвратят распространение малярии (блокировка передачи). Мы разработали вакцину, состоящую из одного белка, обозначенного как Pfs25, для индукции блокирующих передачу антител у человека-хозяина. Эти антитела, блокирующие передачу инфекции, попадают в организм комара и инактивируют половые формы плазмодиев (оокинеты), поскольку они развиваются в средней кишке комара. Поскольку Pfs25 присутствует только у комаров, у людей не вырабатываются антитела к этому антигену даже в эндемичных районах. Антитела к Pfs25, белку массой 21 кД, экспрессируемому на зиготах и ​​оокинетах P. falciparum и известному как чувствительная мишень для антител, блокирующих передачу, обнаружены не были. Теоретически потребуется частая бустерная иммунизация этим антигеном, как это требуется для других экспериментальных противомалярийных вакцин.

Наша экспериментальная вакцина основана на следующем:

1. Pfs25 является низкомолекулярным белком и слабым иммуногеном.

   Bharti et al показали защитное действие антител к Pvs25, вызванное интенсивной иммунизацией кроликов и мышей (данные режимы не подходят для человека) рекомбинантным белком. Эти выводы были подтверждены;

2. Передача Plasmodia комарам опосредована попаданием в организм человека гаметоцитов.

   В течение 10 минут эти гаметоциты превращаются в гаметы в средней кишке комара. Мужской гаметоцит оплодотворяет женский с образованием зиготы. Через 24 часа оокинеты прокалывают эпителий средней кишки и дифференцируются в ооцисту. Этот тип клеток образует спорозоиты, которые поселяются в слюнных железах и представляют собой инфекционную форму, которую комар вводит человеку-хозяину. Pfs25 также может быть вовлечен в выживание оокинеты в средней кишке и ее трансформацию в ооцисту;

3. Иммуногенность плохих иммуногенов повышается, особенно у младенцев, за счет их ковалентного связывания с приемлемыми с медицинской точки зрения белками-носителями с образованием конъюгатов.

Pfs25 был связан сам с собой по синтетической схеме, используемой для Haemophilus influenzae типа b и других полисахаридов с белками. Полученный конъюгат был иммуногенным, и, неожиданно, антитела, индуцированные этой вакциной, продолжали расти через 3 месяца и 7 месяцев после второй и третьей инъекций. Свойство конъюгата Pfs25 индуцировать долгоживущие антитела на высоких уровнях является уникальным для этой конструкции. Наши данные о конъюгате Pfs25 на мышах позволяют предположить, что введение этой вакцины всему населению, включая младенцев, вместе с их плановой иммунизацией может быть достаточным, чтобы вызвать долгоживущую, эффективную блокирующую передачу активность.

Наш план состоит в том, чтобы оценить клинические партии этого конъюгата для P. falciparum и P. vivax на предмет их безопасности и иммуногенности у взрослых, детей и младенцев, а затем создать клиническую лабораторию для проверки их эффективности.