Vliv ketaminu na syntézu interleukinu-6 při resekcích jater vyžadujících dočasnou portoarteriální okluzi

Úvod: Mnoho komplikací při resekčních operacích jater, jako je pooperační jaterní insuficience, sepse a multiorgánové jaterní selhání, bylo připisováno ischemicko-reperfuznímu poškození a uvolňování prozánětlivých látek. Předchozí studie ukázaly, že ketamin inhiboval syntézu interleukinu 6 (IL-6) při některých srdečních operacích a že hladiny IL-6 měly přímou korelaci s mortalitou u kriticky nemocných pacientů.

Cíl: Účelem naší studie bylo zjistit vliv ketaminu na hladiny IL-6 u pacientů podstupujících resekci jater s dočasnou portoarteriální okluzí (Pringleho manévr).

Materiál a metody: Naše prospektivní, kontrolovaná, randomizovaná a zaslepená studie byla schválena Etickým výborem pro výzkum italské nemocnice v Buenos Aires (CEPI). Všechny postupy byly provedeny v souladu s Helsinskou deklarací. Všichni pacienti dobrovolně souhlasili se studií a podepsali příslušný informovaný souhlas schválený CEPI.

Kritériem pro zařazení byl věk 21 let nebo starší a plánovaná resekce jater s Pringleho manévrem trvajícím 30–60 minut. Osoby s chronickým onemocněním vyžadujícím kortikosteroidy, cirhózou, hemodynamickou nestabilitou před operací, cukrovkou, sepsí, chirurgickými zákroky nebo chemoterapií v posledních 30 dnech, těhotenstvím, nemocemi, které by mohly potenciálně ovlivnit jaterní oběh, arteriální nebo oční hypertenzi (kontraindikace pro použití ketaminu), alergie na ketamin, předoperační portální embolizace / radiofrekvenční ablace nebo nutnost urgentních operací nebyly zvažovány. Od března 2002 do června 2008 souhlasilo s účastí a bylo zařazeno do studie 44 po sobě jdoucích pacientů. Ti, kteří nevyžadovali Pringleův manévr během resekce, kteří nepodstoupili plánovaný výkon nebo jejichž hematokrit byl nižší než 20 % po dobu delší než 30 minut, byli vyloučeni.

Pacienti byli zařazeni do jedné ze dvou skupin podle počítačově generované randomizace.

Studijní skupině byl podáván ketamin 0,25 mg/kg, zatímco kontrolní skupině byl podáván stejný objem fyziologického roztoku. Injekční stříkačky obsahující 10 ml buď ketaminu nebo fyziologického roztoku byly doručeny personálem nemocniční lékárny příslušnému anesteziologovi, který byl oslepen, pokud jde o jejich obsah. Aby se vypočítala správná dávka, která byla podána bezprostředně po navození anestezie, byla koncentrace ketaminu a placeba stanovena na 10 mg/ml. Anesteziologické i chirurgické týmy byly ve všech případech stejné. Členové obou týmů, stejně jako veškerý personál zapojený do odběru krve, zůstali po celou dobu slepí.

Všichni pacienti byli transportováni na operační sál se zavedenou intravenózní linkou a premedikováni midazolamem 0,04 mg/kg. Jakmile byli na operačním sále, dostali nitrožilní antibiotika, neinvazivní monitorování srdce, monitorování krevního tlaku a pulzní oxymetrii.

Remifentanil 0,25 mikrogramů/kg/min byl podán před indukcí thiopentalem sodným 2-2,5 mg/kg. Vecuronium 0,1 mg/kg bylo použito pro svalovou relaxaci. Po přibližně 3 minutách čekání byli pacienti endotracheálně intubováni a zavedena nazogastrická sonda. Během případu byly podávány remifentanil 0,5 mikrogramů/kg/min, ibuprofen 10 mg/kg a morfin 0,15 mg/kg.

Anestezie byla udržována pomocí Sevorane při nastavení Fi02 0,70. Mechanická ventilace byla nastavena tak, aby umožňovala EtC02 25-30 mmHg a plató tlak < 30 cmH2O. Po navození anestezie byla zavedena arteriální linka, která sloužila k invazivnímu monitorování i odběru krve. Centrální linie byla umístěna do pravé vnitřní jugulární žíly pro monitorování intraoperačního centrálního venózního tlaku (CVP). Všichni pacienti dostávali ohřívače těla a ohřívané tekutiny. Zaměřili jsme se na CVP < 5 cm H2O v době resekce ke snížení krvácení. V případě potřeby bylo použito intravenózního fursemidu v dávkách 10-20 mg a také omezení tekutin, aby se dosáhlo požadované hodnoty. Hladiny draslíku byly udržovány na nebo nad 3,5 mmol/l. V případě potřeby byl použit fenylefrin k udržení středního arteriálního tlaku alespoň 70 mmHg.

Pacienti, kteří podstoupili rozsáhlé resekce, byli přijati na jednotku intenzivní péče (JIP) a udržováni na mechanické ventilaci po dobu 6-8 hodin před extubací. Ve všech ostatních případech byli pacienti na konci procedury extubováni, sledováni na jednotce postanestetické péče (PACU) po dobu nejméně 8 hodin a následně přeneseni na podlahu, pokud jsou hemodynamicky stabilní. Léčba bolesti u pacientů extubovaných během operace byla prováděna syntetickými opioidy (dextropropoxifen 1 mg/kg a dipyron 2,5 mg. V případech přetrvávající bolesti (4 nebo více na vizuální stupnici 10) byla analgezie doplněna 2 mg morfinu každých 20 minut, dokud nebylo pozorováno zmírnění symptomů, ospalost nebo dechová frekvence 8 nebo méně za minutu.

Vzorky krve pro hladiny IL-6 byly získány před chirurgickým zákrokem po zavedení první intravenózní linky a 4, 12, 24, 72 a 120 hodin po Pringleově manévru v pooperačním období. Ve všech případech byly odebrány vzorky periferní žilní krve v místě, kde nemohlo dojít ke kontaminaci žádnou z infuzních tekutin. Ihned po získání vzorku byla krev odstředěna, plazma izolována a zmražena na -70 stupňů Celsia. Ve všech případech byly dvě zkumavky s plazmou každého vzorku jednotlivě označeny a uloženy.

IL 6 byl kvantifikován pomocí IL 6 EASIA (BIOSOURCE, Evropa Belgie) na základě oligoklonálních protilátek spojených s monoklonálními protilátkami k různým IL 6 epitopům. Tato metoda ukázala citlivost jak pro nízké, tak pro standardní rozsahy IL 6. Výsledky vyjádřené v našem rukopise představují průměr obou vzorků získaných pro každý časový bod studie.

Statistická analýza Na základě předchozích studií, které uváděly rozdíl > 100 pikogramů/ml mezi oběma skupinami s SD < 50 pikogramů/ml, jsme naše výpočty založili na předpokládaném rozdílu mezi oběma skupinami 50 pikogramů/ml s SD 50 pikogramů/ ml (17). Na základě skutečnosti, že vzhledem k tomu, že šestnáct pacientů v každé skupině by umožnilo zamítnutí nulové hypotézy s 80% spolehlivostí v nastavení rozdílu >50 pikogramů/ml mezi oběma skupinami, bylo randomizováno celkem 36 pacientů. P<0,05 bylo považováno za významné.