Wpływ ketaminy na syntezę interleukiny-6 w resekcjach wątroby wymagających czasowego zamknięcia tętnicy wrotnej

Wprowadzenie: Wiele powikłań w resekcji wątroby, takich jak pooperacyjna niewydolność wątroby, posocznica i wielonarządowa niewydolność wątroby, wiąże się z uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym i uwolnieniem czynników prozapalnych. Wcześniejsze badania wykazały, że ketamina hamuje syntezę interleukiny 6 (IL-6) w niektórych operacjach kardiochirurgicznych oraz że poziom IL-6 ma bezpośredni związek ze śmiertelnością u pacjentów w stanie krytycznym.

Cel: Celem naszej pracy było określenie wpływu ketaminy na stężenie IL-6 u pacjentów poddawanych resekcji wątroby z czasową niedrożnością tętnicy wrotnej (manewr Pringle'a).

Materiał i metody: Nasze prospektywne, kontrolowane, randomizowane i zaślepione badanie zostało zatwierdzone przez Komisję ds. Etyki Badań Szpitala Italiano w Buenos Aires (CEPI). Wszystkie procedury przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci dobrowolnie wyrazili zgodę na udział w badaniu i podpisali odpowiednią świadomą zgodę zatwierdzoną przez CEPI.

Kryteriami włączenia były wiek co najmniej 21 lat i planowana resekcja wątroby z manewrem Pringle'a trwająca 30-60 minut. Osoby z przewlekłymi chorobami wymagającymi kortykosteroidów, marskością wątroby, niestabilnością hemodynamiczną przed operacją, cukrzycą, posocznicą, zabiegami chirurgicznymi lub chemioterapią w ciągu ostatnich 30 dni, ciążą, chorobami mogącymi potencjalnie wpływać na krążenie wątrobowe, nadciśnieniem tętniczym lub ocznym (przeciwwskazania do stosowanie ketaminy), alergia na ketaminę, przedoperacyjna embolizacja wrotna/ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub konieczność pilnych operacji nie były brane pod uwagę. Od marca 2002 do czerwca 2008 44 kolejnych pacjentów wyraziło zgodę na udział i zostało włączonych do badania. Wykluczono osoby, które nie wymagały manewru Pringle'a podczas resekcji, które nie przeszły planowanego zabiegu lub których hematokryt był niższy niż 20% przez ponad 30 minut.

Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z dwóch grup zgodnie z wygenerowaną komputerowo randomizacją.

Grupie badanej podawano ketaminę w dawce 0,25 mg/kg, grupie kontrolnej identyczną objętość soli fizjologicznej. Strzykawki zawierające 10 ml ketaminy lub soli fizjologicznej zostały dostarczone przez personel apteki szpitalnej odpowiedniemu anestezjologowi, który nie znał ich zawartości. W celu obliczenia prawidłowej dawki, która została podana bezpośrednio po indukcji znieczulenia, ustalono stężenie ketaminy i placebo na poziomie 10 mg/ml. We wszystkich przypadkach zespoły anestezjologiczne i chirurgiczne były takie same. Członkowie obu zespołów, a także cały personel zaangażowany w pobieranie krwi przez cały czas pozostawał zaślepiony.

Wszystkich chorych przetransportowano do sali operacyjnej z założonym wkłuciem dożylnym i premedykacją midazolamem 0,04 mg/kg. Na sali operacyjnej otrzymali dożylne antybiotyki, nieinwazyjne monitorowanie pracy serca, monitorowanie ciśnienia krwi i pulsoksymetrię.

Remifentanyl w dawce 0,25 mikrograma/kg mc./min podawano przed indukcją tiopentalem sodu w dawce 2-2,5 mg/kg mc. Do rozluźnienia mięśni zastosowano wekuronium 0,1 mg/kg. Po odczekaniu około 3 minut pacjentów zaintubowano dotchawiczo i założono sondę nosowo-żołądkową. W trakcie leczenia podano remifentanyl 0,5 µg/kg/min, ibuprofen 10 mg/kg oraz morfinę 0,15 mg/kg.

Znieczulenie podtrzymywano Sevorane przy ustawieniu FiO2 0,70. Wentylację mechaniczną dostosowano tak, aby umożliwić EtCO2 25-30 mmHg i ciśnienie plateau < 30 cmH2O. Po indukcji znieczulenia zakładano cewnik dotętniczy w celu monitorowania inwazyjnego oraz pobierania krwi. Centralną linię umieszczono w prawej żyle szyjnej wewnętrznej w celu monitorowania śródoperacyjnego ośrodkowego ciśnienia żylnego (CVP). Wszyscy pacjenci otrzymywali ocieplacze ciała i ogrzane płyny. Naszym celem było uzyskanie CVP < 5 cm H2O w momencie resekcji, aby zmniejszyć krwawienie. W razie potrzeby stosowano dożylny fursemid w dawkach 10-20 mg oraz ograniczenie płynów w celu uzyskania pożądanej wartości. Poziomy potasu utrzymywano na poziomie lub powyżej 3,5 mmol/l. Fenylefrynę stosowano, gdy było to konieczne do utrzymania średniego ciśnienia tętniczego co najmniej 70 mmHg.

Chorych po rozległych resekcjach przyjmowano na Oddział Intensywnej Terapii (OIOM) i utrzymywano wentylację mechaniczną przez 6-8 godzin przed ekstubacją. We wszystkich pozostałych przypadkach pacjentów pod koniec zabiegu ekstubowano, obserwowano w oddziale opieki poanestezjologicznej (PACU) przez co najmniej 8 godzin, a następnie przenoszono na podłogę, jeśli hemodynamicznie stabilni. W leczeniu bólu u pacjentów ekstubowanych śródoperacyjnie stosowano opioidy syntetyczne (dekstropropoksyfen 1 mg/kg i dipyron 2,5 mg. W przypadku bólu uporczywego (4 lub więcej w 10-punktowej skali wizualnej) działanie przeciwbólowe uzupełniano 2 mg morfiny co 20 minut, aż do ustąpienia objawów, senności lub częstości oddechów 8 lub mniejszej na minutę.

Próbki krwi na poziom IL-6 pobierano przed operacją po założeniu pierwszego wkłucia dożylnego oraz 4, 12, 24, 72 i 120 godzin po zabiegu Pringle'a, w okresie pooperacyjnym. We wszystkich przypadkach krew żylną obwodową pobierano z miejsca, w którym nie mogło dojść do zanieczyszczenia żadnym z podanych płynów. Bezpośrednio po pobraniu próbki krew odwirowywano, izolowano osocze i zamrażano do -70 stopni Celsjusza. We wszystkich przypadkach dwie probówki z osoczem każdej próbki były indywidualnie etykietowane i przechowywane.

IL 6 oznaczano ilościowo za pomocą IL 6 EASIA (BIOSOURCE, Europe Belgium) w oparciu o przeciwciała oligoklonalne sprzężone z przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko różnym epitopom IL 6. Ta metoda wykazała czułość zarówno dla niskich, jak i standardowych zakresów IL 6. Wyniki wyrażone w naszym manuskrypcie reprezentują średnią z obu próbek uzyskanych dla każdego punktu czasowego badania.

Analiza statystyczna Na podstawie wcześniejszych badań, w których wykazano różnicę > 100 pikogramów/ml między obiema grupami przy SD < 50 pikogramów/ml, oparliśmy nasze obliczenia na przewidywanej różnicy między obiema grupami wynoszącej 50 pikogramów/ml przy SD wynoszącej 50 pikogramów/ ml (17). Biorąc pod uwagę fakt, że szesnastu pacjentów w każdej grupie pozwoliłoby odrzucić hipotezę zerową z 80% pewnością przy ustawieniu różnicy >50 pikogramów/ml między obiema grupami, w sumie 36 pacjentów zostało zrandomizowanych. P<0,05 uznano za istotne.