Die Wirkung von Ketamin auf die Interleukin-6-Synthese bei Leberresektionen, die einen vorübergehenden portarteriellen Verschluss erfordern

Einleitung: Viele Komplikationen bei Leberresektionsoperationen, wie postoperative Leberinsuffizienz, Sepsis und Multiorgan-Leberversagen, wurden auf Ischämie-Reperfusionsschäden und die Freisetzung entzündungsfördernder Wirkstoffe zurückgeführt. Frühere Studien hatten gezeigt, dass Ketamin bei einigen Herzoperationen die Synthese von Interleukin 6 (IL-6) hemmte und dass die IL-6-Spiegel einen direkten Zusammenhang mit der Mortalität bei kritisch kranken Patienten hatten.

Ziel: Der Zweck unserer Studie bestand darin, die Wirkung von Ketamin auf den IL-6-Spiegel bei Patienten zu bestimmen, die sich einer Leberresektion mit vorübergehendem portoarteriellem Verschluss (Pringle-Manöver) unterziehen.

Material und Methoden: Unsere prospektive, kontrollierte, randomisierte und verblindete Studie wurde von der Forschungsethikkommission des Hospital Italiano von Buenos Aires (CEPI) genehmigt. Alle Verfahren wurden gemäß der Helsinki-Erklärung durchgeführt. Alle Patienten stimmten der Studie freiwillig zu und unterzeichneten die entsprechende, vom CEPI genehmigte Einverständniserklärung.

Einschlusskriterien waren ein Alter von 21 Jahren oder älter und eine geplante Leberresektion mit Pringle-Manöver von 30–60 Minuten Dauer. Personen mit chronischen Erkrankungen, die Kortikosteroide erfordern, Zirrhose, hämodynamischer Instabilität vor der Operation, Diabetes, Sepsis, chirurgischen Eingriffen oder Chemotherapie-Behandlungen innerhalb der letzten 30 Tage, Schwangerschaft, Krankheiten, die möglicherweise den Leberkreislauf beeinträchtigen könnten, arterieller oder okulärer Hypertonie (Kontraindikationen für die Verwendung von Ketamin), Ketaminallergie, präoperative Pfortaderembolisation/Radiofrequenzablation oder die Notwendigkeit von Notoperationen wurden nicht berücksichtigt. Von März 2002 bis Juni 2008 stimmten 44 aufeinanderfolgende Patienten der Teilnahme zu und wurden in die Studie aufgenommen. Diejenigen, bei denen das Pringle-Manöver während der Resektion nicht erforderlich war, die sich nicht dem geplanten Eingriff unterzogen hatten oder deren Hämatokrit länger als 30 Minuten unter 20 % lag, wurden ausgeschlossen.

Die Patienten wurden nach einer computergenerierten Randomisierung einer von zwei Gruppen zugeordnet.

Die Studiengruppe erhielt 0,25 mg/kg Ketamin, während der Kontrollgruppe eine identische Menge Kochsalzlösung verabreicht wurde. Spritzen mit 10 ml Ketamin oder Kochsalzlösung wurden vom Personal der Krankenhausapotheke an den entsprechenden Anästhesisten übergeben, der für den Inhalt blind war. Um die richtige Dosis zu berechnen, die unmittelbar nach Narkoseeinleitung verabreicht wurde, wurde die Ketamin- und Placebo-Konzentration auf 10 mg/ml festgelegt. Sowohl das Anästhesie- als auch das Operationsteam waren in allen Fällen gleich. Mitglieder beider Teams sowie das gesamte an der Blutentnahme beteiligte Personal blieben jederzeit blind.

Alle Patienten wurden mit einem intravenösen Zugang zum Operationssaal transportiert und mit 0,04 mg/kg Midazolam vorbehandelt. Im Operationssaal erhielten sie intravenöse Antibiotika, nicht-invasive Herzüberwachung, Blutdrucküberwachung und Pulsoxymetrie.

Remifentanil 0,25 Mikrogramm/kg/min wurde vor der Induktion zusammen mit 2–2,5 mg/kg Natriumthiopental verabreicht. Vecuronium 0,1 mg/kg wurde zur Muskelentspannung verwendet. Nach einer Wartezeit von ca. 3 Minuten wurden die Patienten endotracheal intubiert und eine Magensonde gelegt. Während des Falles wurden Remifentanil 0,5 Mikrogramm/kg/min, Ibuprofen 10 mg/kg und Morphin 0,15 mg/kg verabreicht.

Die Anästhesie wurde mit Sevoran bei einem FiO2-Wert von 0,70 aufrechterhalten. Die mechanische Beatmung wurde so angepasst, dass ein EtCO2 von 25–30 mmHg und ein Plateaudruck < 30 cmH2O möglich sind. Zur invasiven Überwachung sowie zur Blutentnahme wurde nach Einleitung der Narkose ein arterieller Zugang gelegt. Zur Überwachung des intraoperativen zentralvenösen Drucks (CVP) wurde eine zentrale Leitung in die rechte innere Halsvene gelegt. Alle Patienten erhielten Körperwärmer und erwärmte Flüssigkeiten. Wir strebten einen CVP < 5 cm H2O zum Zeitpunkt der Resektion an, um Blutungen zu verringern. Um den gewünschten Wert zu erreichen, wurden bei Bedarf intravenöses Fursemid in Dosen von 10–20 mg sowie Flüssigkeitsrestriktion eingesetzt. Der Kaliumgehalt wurde bei oder über 3,5 mmol/l gehalten. Phenylephrin wurde bei Bedarf verwendet, um einen mittleren arteriellen Druck von mindestens 70 mmHg aufrechtzuerhalten.

Patienten, die sich umfangreichen Resektionen unterzogen, wurden auf die Intensivstation (ICU) eingeliefert und vor der Extubation 6–8 Stunden lang mechanisch beatmet. In allen anderen Fällen wurden die Patienten am Ende des Eingriffs extubiert, mindestens 8 Stunden lang auf der Postanästhesiestation (PACU) beobachtet und anschließend bei stabiler Hämodynamik auf den Boden verlegt. Die Schmerzbehandlung bei Patienten, die intraoperativ extubiert wurden, erfolgte mit synthetischen Opioiden (Dextropropoxifen 1 mg/kg und Dipyron 2,5 mg). Bei anhaltenden Schmerzen (4 oder mehr auf einer visuellen Skala von 10) wurde die Analgesie mit 2 mg Morphin alle 20 Minuten ergänzt, bis eine Linderung der Symptome, Schläfrigkeit oder eine Atemfrequenz von 8 oder weniger pro Minute beobachtet wurde.

Blutproben zur Bestimmung des IL-6-Spiegels wurden vor der Operation nach Platzierung der ersten intravenösen Leitung und 4, 12, 24, 72 und 120 Stunden nach dem Pringle-Manöver in der postoperativen Phase entnommen. In allen Fällen wurde periphervenöses Blut an einer Stelle entnommen, an der keine Kontamination mit den infundierten Flüssigkeiten auftreten konnte. Unmittelbar nach der Probenentnahme wurde das Blut zentrifugiert, das Plasma isoliert und auf -70 Grad Celsius eingefroren. In allen Fällen wurden zwei Plasmaröhrchen jeder Probe einzeln beschriftet und gelagert.

IL 6 wurde mittels IL 6 EASIA (BIOSOURCE, Europa, Belgien) quantifiziert, basierend auf oligoklonalen Antikörpern gekoppelt mit monoklonalen Antikörpern gegen verschiedene IL 6-Epitope. Diese Methode zeigte eine Empfindlichkeit sowohl für niedrige als auch für Standard-IL 6-Bereiche. Die in unserem Manuskript ausgedrückten Ergebnisse stellen den Mittelwert beider Proben dar, die für jeden Zeitpunkt der Studie erhalten wurden.

Statistische Analyse Basierend auf früheren Studien, die einen Unterschied von > 100 Pikogramm/ml zwischen beiden Gruppen mit einer SD < 50 Pikogramm/ml berichteten, basierten unsere Berechnungen auf einem vorhergesagten Unterschied zwischen beiden Gruppen von 50 Pikogramm/ml mit einer SD von 50 Pikogramm/ml. ml (17). Basierend auf der Tatsache, dass sechzehn Patienten in jeder Gruppe die Ablehnung der Nullhypothese mit einem 80-prozentigen Vertrauen bei der Einstellung eines Unterschieds von >50 Pikogramm/ml zwischen beiden Gruppen zulassen würden, wurden insgesamt 36 Patienten randomisiert. P <0,05 wurde als signifikant angesehen.