Влияние кетамина на синтез интерлейкина-6 при резекциях печени, требующих временной портоартериальной окклюзии

Введение. Многие осложнения резекции печени, такие как послеоперационная печеночная недостаточность, сепсис и полиорганная печеночная недостаточность, связаны с ишемически-реперфузионным повреждением и высвобождением провоспалительных агентов. Предыдущие исследования показали, что кетамин ингибирует синтез интерлейкина 6 (ИЛ-6) при некоторых операциях на сердце и что уровни ИЛ-6 имеют прямую корреляцию со смертностью у пациентов в критическом состоянии.

Цель: Целью нашего исследования было определить влияние кетамина на уровень ИЛ-6 у пациентов, перенесших резекцию печени с временной порто-артериальной окклюзией (маневр Прингла).

Материалы и методы. Наше проспективное, контролируемое, рандомизированное и слепое исследование было одобрено Комитетом по этике исследований Итальянской больницы Буэнос-Айреса (CEPI). Все процедуры проводились согласно Хельсинской декларации. Все пациенты добровольно дали согласие на участие в исследовании и подписали соответствующее информированное согласие, одобренное CEPI.

Критериями включения были возраст 21 год и старше и запланированная резекция печени с пробой Прингла продолжительностью 30-60 минут. Те, у кого есть хронические заболевания, требующие кортикостероидов, цирроз печени, гемодинамическая нестабильность перед операцией, диабет, сепсис, хирургические вмешательства или химиотерапия в течение последних 30 дней, беременность, заболевания, которые потенциально могут повлиять на печеночное кровообращение, артериальная или глазная гипертензия (противопоказания для использование кетамина), аллергия на кетамин, предоперационная портальная эмболизация/радиочастотная абляция или необходимость экстренной операции не рассматривались. С марта 2002 г. по июнь 2008 г. 44 последовательных пациента согласились участвовать и были включены в исследование. Те, кому не потребовался прием Прингла во время резекции, кто не прошел запланированную процедуру или чей гематокрит был менее 20% в течение более 30 минут, были исключены.

Пациенты были распределены в одну из двух групп в соответствии с компьютерной рандомизацией.

Исследуемая группа получала кетамин 0,25 мг/кг, а контрольная группа получала идентичный объем физиологического раствора. Шприцы, содержащие 10 мл кетамина или физиологического раствора, были доставлены персоналом больничной аптеки соответствующему анестезиологу, который не знал об их содержимом. Для расчета правильной дозы, которая вводилась сразу после индукции анестезии, концентрация кетамина и плацебо была установлена ​​на уровне 10 мг/мл. И анестезиологическая, и хирургическая бригады были одинаковыми во всех случаях. Члены обеих групп, а также весь персонал, занимающийся сбором крови, все время оставался слепым.

Все пациенты были доставлены в операционную с установленным внутривенным катетером и премедикацией мидазоламом 0,04 мг/кг. Оказавшись в операционной, они получили внутривенные антибиотики, неинвазивный кардиомониторинг, мониторинг артериального давления и пульсоксиметрию.

Ремифентанил 0,25 мкг/кг/мин вводили перед индукцией тиопенталом натрия 2-2,5 мг/кг. Векуроний 0,1 мг/кг использовали для расслабления мышц. Примерно через 3 минуты пациенты были интубированы эндотрахеально и им был установлен назогастральный зонд. Во время лечения применяли ремифентанил 0,5 мкг/кг/мин, ибупрофен 10 мг/кг и морфин 0,15 мг/кг.

Анестезию поддерживали севораном при FiO2 0,70. Механическая вентиляция была отрегулирована таким образом, чтобы EtCO2 составлял 25–30 мм рт. ст., а давление плато < 30 см H2O. Артериальная линия была помещена после индукции анестезии, чтобы служить для инвазивного мониторинга, а также для забора крови. В правую внутреннюю яремную вену был помещен центральный катетер для мониторинга интраоперационного центрального венозного давления (ЦВД). Все пациенты получали грелки для тела и подогретые жидкости. Мы стремились к ЦВД < 5 см H2O во время резекции, чтобы уменьшить кровотечение. При необходимости для достижения желаемого значения применяли внутривенное введение фурсемида в дозах 10-20 мг, а также ограничение жидкости. Уровень калия поддерживали на уровне 3,5 ммоль/л или выше. Фенилэфрин применяли при необходимости поддержания среднего артериального давления не ниже 70 мм рт.

Пациенты, перенесшие обширные резекции, были госпитализированы в отделение интенсивной терапии (ОИТ) и находились на искусственной вентиляции легких в течение 6-8 часов до экстубации. Во всех остальных случаях пациенты были экстубированы в конце процедуры, наблюдались в посленаркозном отделении (PACU) в течение не менее 8 часов и впоследствии переводились на пол, если гемодинамически стабильная. Обезболивание у пациентов, экстубированных во время операции, проводилось синтетическими опиоидами (декстропропоксифен 1 мг/кг и анальгетик 2,5 мг). В случаях стойкой боли (4 и более по визуальной шкале из 10) обезболивание дополнялось 2 мг морфина каждые 20 мин до тех пор, пока не наблюдалось облегчение симптомов, сонливость или частота дыхания 8 или менее в минуту.

Образцы крови на уровень ИЛ-6 получали до операции при установке первой внутривенной линии, а также через 4, 12, 24, 72 и 120 часов после пробы Прингла, в послеоперационном периоде. Во всех случаях образцы периферической венозной крови брали в месте, где не могло произойти заражение какой-либо инфузией. Сразу после получения образца кровь центрифугировали, выделяли плазму и замораживали до -70°С. Во всех случаях две пробирки с плазмой каждого образца индивидуально маркировали и хранили.

IL-6 количественно определяли с помощью IL-6 EASIA (BIOSOURCE, Europe Belgium) на основе олигоклональных антител, связанных с моноклональными антителами к различным эпитопам IL-6. Этот метод показал чувствительность как для низких, так и для стандартных диапазонов IL 6. Результаты, выраженные в нашей рукописи, представляют собой среднее значение обоих образцов, полученных для каждой временной точки исследования.

Статистический анализ На основании предыдущих исследований, в которых сообщалось о разнице > 100 пикограмм/мл между обеими группами со стандартным отклонением < 50 пикограмм/мл, мы основывали наши расчеты на прогнозируемой разнице между обеими группами в 50 пикограмм/мл при стандартном отклонении 50 пикограмм/мл. мл (17). На основании того факта, что, поскольку шестнадцать пациентов в каждой группе позволяют отвергнуть нулевую гипотезу с 80% достоверностью при установлении разницы >50 пикограмм/мл между обеими группами, в общей сложности было рандомизировано 36 пациентов. P<0,05 считался значимым.