L'effetto della ketamina sulla sintesi dell'interleuchina-6 nelle resezioni epatiche che richiedono un'occlusione porto-arteriosa temporanea

Introduzione: molte complicazioni nella chirurgia di resezione epatica, come l'insufficienza epatica post-operatoria, la sepsi e l'insufficienza epatica multiorgano, sono state attribuite al danno da ischemia-riperfusione e al rilascio di agenti pro-infiammatori. Precedenti studi avevano dimostrato che la ketamina inibiva la sintesi dell'interleuchina 6 (IL-6) in alcuni interventi chirurgici cardiaci e che i livelli di IL-6 avevano una correlazione diretta con la mortalità nei pazienti critici.

Obiettivo: Lo scopo del nostro studio era determinare l'effetto della ketamina sui livelli di IL-6 in pazienti sottoposti a resezione epatica con occlusione porto-arteriosa temporanea (manovra di Pringle).

Materiali e Metodi: Il nostro studio prospettico, controllato, randomizzato e in cieco è stato approvato dal Comitato Etico della Ricerca dell'Ospedale Italiano di Buenos Aires (CEPI). Tutte le procedure sono state eseguite secondo la Dichiarazione di Helsinski. Tutti i pazienti hanno acconsentito volontariamente allo studio e hanno firmato il consenso informato appropriato approvato dal CEPI.

I criteri di inclusione erano l'età di 21 anni o più e la resezione epatica pianificata con manovra di Pringle della durata di 30-60 minuti. Pazienti con malattie croniche che richiedono corticosteroidi, cirrosi, instabilità emodinamica prima dell'intervento chirurgico, diabete, sepsi, interventi chirurgici o trattamenti chemioterapici negli ultimi 30 giorni, gravidanza, malattie che potrebbero potenzialmente influenzare la circolazione epatica, ipertensione arteriosa o oculare (controindicazioni per la uso di ketamina), allergia alla ketamina, embolizzazione portale preoperatoria/ablazione con radiofrequenza o necessità di interventi chirurgici di emergenza non sono stati presi in considerazione. Da marzo 2002 a giugno 2008, 44 pazienti consecutivi hanno accettato di partecipare e sono stati arruolati nello studio. Sono stati esclusi coloro che non hanno richiesto la manovra di Pringle durante la resezione, che non sono stati sottoposti alla procedura prevista o il cui ematocrito è stato inferiore al 20% per più di 30 minuti.

I pazienti sono stati assegnati a uno dei due gruppi in base a una randomizzazione generata dal computer.

Il gruppo di studio ha ricevuto ketamina 0,25 mg/kg, mentre al gruppo di controllo è stato somministrato un volume identico di soluzione fisiologica. Siringhe contenenti 10 ml di ketamina o soluzione fisiologica sono state consegnate dal personale della farmacia dell'ospedale all'anestesista corrispondente, che era all'oscuro del loro contenuto. Per calcolare la dose corretta somministrata immediatamente dopo l'induzione dell'anestesia, la concentrazione di ketamina e placebo è stata stabilita a 10 mg/ml. Entrambe le squadre di anestesia e chirurgia erano le stesse in tutti i casi. I membri di entrambe le squadre, così come tutto il personale coinvolto nella raccolta del sangue, sono rimasti sempre ciechi.

Tutti i pazienti sono stati trasportati in sala operatoria con una linea endovenosa in atto e premedicati con midazolam 0,04 mg/Kg. Una volta in sala operatoria, hanno ricevuto antibiotici per via endovenosa, monitoraggio cardiaco non invasivo, monitoraggio della pressione sanguigna e pulsossimetria.

Remifentanil 0,25 microgrammi/kg/min è stato somministrato prima dell'induzione con sodio tiopentale 2-2,5 mg/Kg. Vecuronio 0,1 mg/Kg è stato utilizzato per il rilassamento muscolare. Dopo aver atteso circa 3 minuti, i pazienti sono stati intubati per via endotracheale ed è stato posizionato un sondino nasogastrico. Durante il caso sono stati somministrati remifentanil 0,5 microgrammi/kg/min, ibuprofene 10 mg/Kg e morfina 0,15 mg/kg.

L'anestesia è stata mantenuta con Sevorane nell'impostazione di una FiO2 di 0,70. La ventilazione meccanica è stata regolata per consentire un EtCO2 di 25-30 mmHg e una pressione di plateau < 30 cmH2O. Una linea arteriosa è stata posizionata dopo l'induzione dell'anestesia per servire per il monitoraggio invasivo e per il prelievo di sangue. Una linea centrale è stata posizionata nella vena giugulare interna destra per monitorare la pressione venosa centrale (CVP) intraoperatoria. Tutti i pazienti hanno ricevuto scaldamuscoli e fluidi riscaldati. Abbiamo mirato a un CVP < 5 cm H2O al momento della resezione per diminuire il sanguinamento. Fursemide per via endovenosa a dosi di 10-20 mg così come la restrizione di liquidi sono stati impiegati quando necessario per raggiungere il valore desiderato. I livelli di potassio sono stati mantenuti pari o superiori a 3,5 mmol/lt. La fenilefrina è stata utilizzata quando necessario per mantenere una pressione arteriosa mediana di almeno 70 mmHg.

I pazienti sottoposti a resezioni estese sono stati ricoverati nell'unità di terapia intensiva (ICU) e mantenuti in ventilazione meccanica per 6-8 ore prima dell'estubazione. In tutti gli altri casi i pazienti sono stati estubati al termine della procedura, osservati in Post Anesthesia Care Unit (PACU) per almeno 8 ore, e successivamente trasferiti al piano se emodinamicamente stabili. La gestione del dolore nei pazienti estubati intraoperatoriamente era con oppioidi sintetici (destropropoxifene 1 mg/kg e dipirone 2,5 mg. Nei casi di dolore persistente (4 o più in una scala visiva di 10), l'analgesia è stata integrata con 2 mg di morfina ogni 20 minuti fino a quando non è stato osservato sollievo dei sintomi, sonnolenza o una frequenza respiratoria di 8 o meno al minuto.

I campioni di sangue per i livelli di IL-6 sono stati ottenuti prima dell'intervento chirurgico al momento del posizionamento della prima linea endovenosa ea 4, 12, 24, 72 e 120 ore dopo la manovra di Pringle, nel periodo postoperatorio. In tutti i casi il sangue venoso periferico è stato prelevato in un sito in cui non poteva verificarsi alcuna contaminazione con nessuno dei fluidi infusi. Subito dopo aver ottenuto il campione, il sangue è stato centrifugato, il plasma isolato e congelato a -70 gradi centigradi. In tutti i casi, due provette di plasma di ciascun campione sono state etichettate e conservate individualmente.

IL 6 è stato quantificato mediante IL 6 EASIA (BIOSOURCE, Europe Belgium) basato su anticorpi oligoclonali accoppiati con anticorpi monoclonali a vari epitopi di IL 6. Questo metodo ha mostrato sensibilità sia per gli intervalli IL 6 bassi che per quelli standard. I risultati espressi nel nostro manoscritto rappresentano la media di entrambi i campioni ottenuti per ciascun punto temporale dello studio.

Analisi statistica Sulla base di studi precedenti che riportavano una differenza > 100 picogrammi/mL tra entrambi i gruppi con una SD < 50 picogrammi/mL, abbiamo basato i nostri calcoli su una differenza prevista tra entrambi i gruppi di 50 picogrammi/mL con una SD di 50 picogrammi/mL ml (17). Sulla base del fatto che poiché sedici pazienti in ciascun gruppo avrebbero consentito il rifiuto dell'ipotesi nulla con una confidenza dell'80% nell'impostazione di una differenza >50 picogrammi/mL tra entrambi i gruppi, sono stati randomizzati un totale di 36 pazienti. P<0,05 è stato considerato significativo.