Effekten av ketamin på interleukin-6-syntes vid leverresektioner som kräver tillfällig portarteriell ocklusion

Inledning: Många komplikationer vid leverresektionskirurgi, såsom postoperativ leverinsufficiens, sepsis och leversvikt med flera organ, har tillskrivits ischemi-reperfusionsskada och frisättning av pro-inflammatoriska medel. Tidigare studier hade visat att ketamin hämmade syntesen av interleukin 6 (IL-6) i vissa hjärtoperationer, och att IL-6-nivåer hade en direkt korrelation med dödlighet hos kritiskt sjuka patienter.

Mål: Syftet med vår studie var att fastställa effekten av ketamin på IL-6-nivåer hos patienter som genomgår leverresektioner med tillfällig porto-arteriell ocklusion (Pringle-manöver).

Material och metoder: Vår prospektiva, kontrollerade, randomiserade och blinda studie godkändes av forskningsetiska kommittén vid Hospital Italiano i Buenos Aires (CEPI). Alla procedurer utfördes enligt Helsingforsdeklarationen. Alla patienter samtyckte frivilligt till studien och undertecknade lämpligt informerat samtycke som godkänts av CEPI.

Inklusionskriterier var 21 år eller äldre och planerad leverresektion med Pringle-manöver som varade 30-60 minuter. De med kronisk sjukdom som kräver kortikosteroider, cirros, hemodynamisk instabilitet före operationen, diabetes, sepsis, kirurgiska ingrepp eller kemoterapibehandlingar under de senaste 30 dagarna, graviditet, sjukdomar som potentiellt kan påverka levercirkulationen, arteriell eller okulär hypertoni (kontraindikationer för användning av ketamin), ketaminallergi, preoperativ portalemboli/radiofrekvensablation eller att kräva akuta operationer övervägdes inte. Från mars 2002 till juni 2008 gick 44 på varandra följande patienter med på att delta och inkluderades i studien. De som inte behövde Pringle-manövern under resektionen, som inte genomgick den planerade proceduren eller vars hematokrit var mindre än 20 % i över 30 minuter uteslöts.

Patienterna tilldelades en av två grupper enligt en datorgenererad randomisering.

Studiegruppen fick ketamin 0,25 mg/kg, medan kontrollgruppen fick en identisk volym saltlösning. Sprutor innehållande 10 ml av antingen ketamin eller koksaltlösning levererades av sjukhusapotekets personal till motsvarande narkosläkare, som var blind för deras innehåll. För att beräkna rätt dos som administrerades omedelbart efter induktion av anestesi, fastställdes ketamin- och placebokoncentrationen till 10 mg/ml. Både anestesi- och kirurgiska teamen var desamma i alla fall. Medlemmar i båda teamen, såväl som all personal som var involverad i blodinsamlingen, förblindades hela tiden.

Alla patienter transporterades till operationssalen med en intravenös slang på plats och premedicinerades med midazolam 0,04 mg/kg. Väl på operationssalen fick de intravenös antibiotika, icke-invasiv hjärtövervakning, blodtrycksmätning och pulsoximetri.

Remifentanil 0,25 mikrogram/kg/min administrerades före induktion med natriumtiopental 2-2,5 mg/kg. Vecuronium 0,1 mg/kg användes för muskelavslappning. Efter att ha väntat cirka 3 minuter intuberades patienterna endotrakealt och en nasogastrisk sond placerades. Remifentanil 0,5 mikrogram/kg/min, ibuprofen 10 mg/kg och morfin 0,15 mg/kg administrerades under fallet.

Anestesi upprätthölls med Sevorane i inställningen av ett FiO2 på 0,70. Mekanisk ventilation justerades för att tillåta en EtCO2 på 25-30 mmHg och ett platåtryck < 30 cmH2O. En artärlinje placerades efter induktion av anestesi för att tjäna för invasiv övervakning såväl som för blodprovtagning. En central linje placerades i den högra inre halsvenen för att övervaka intraoperativt centralt venöst tryck (CVP). Alla patienter fick kroppsvärmare och uppvärmd vätska. Vi strävade efter en CVP < 5 cm H2O vid tidpunkten för resektion för att minska blödningen. Intravenös fursemid i doser på 10-20 mg samt vätskerestriktion användes vid behov för att uppnå det önskade värdet. Kaliumnivåerna hölls vid eller över 3,5 mmol/lt. Fenylefrin användes vid behov för att upprätthålla ett medianartärtryck på minst 70 mmHg.

Patienter som genomgick omfattande resektioner lades in på intensivvårdsavdelningen (ICU) och hölls på mekanisk ventilation i 6-8 timmar före extubation. I alla andra fall extuberades patienterna i slutet av proceduren, observerades på postanestesiavdelningen (PACU) i minst 8 timmar och överfördes därefter till golvet om de var hemodynamiskt stabila. Smärtbehandling hos patienter som extuberades intraoperativt var med syntetiska opioider (dextropropoxifen 1 mg/kg och dipyron 2,5 mg. I fall av ihållande smärta (4 eller mer i en visuell skala av 10) kompletterades analgesin med 2 mg morfin var 20:e minut tills symtomlindring, somnolens eller en andningsfrekvens på 8 eller mindre per minut observerades.

Blodprover för IL-6-nivåer erhölls före operationen vid placering av den första intravenösa linjen, och 4, 12, 24, 72 och 120 timmar efter Pringle-manövern, under den postoperativa perioden. I samtliga fall togs prov från perifert venöst blod på ett ställe där ingen kontaminering med någon av de infunderade vätskorna kunde förekomma. Omedelbart efter erhållande av provet centrifugerades blodet, plasman isolerades och frystes till -70 grader Celsius. I samtliga fall märktes två plasmarör av varje prov individuellt och lagrades.

IL 6 kvantifierades med hjälp av IL 6 EASIA (BIOSOURCE, Europe Belgium) baserat på oligoklonala antikroppar kopplade med monoklonala antikroppar mot olika IL 6-epitoper. Denna metod visade känslighet för både låga och standard IL 6-intervall. Resultaten uttryckta i vårt manuskript representerar medelvärdet av båda proverna som erhållits för varje tidpunkt för studien.

Statistisk analys Baserat på tidigare studier som rapporterade en skillnad på > 100 pikogram/ml mellan båda grupperna med ett SD < 50 pikogram/ml, baserade vi våra beräkningar på en förutspådd skillnad mellan båda grupperna på 50 pikogram/ml med en SD på 50 pikogram/ ml (17). Baserat på det faktum att eftersom sexton patienter i varje grupp skulle tillåta förkastande av nollhypotesen med 80 % konfidens vid inställningen av en skillnad >50 pikogram/ml bland båda grupperna randomiserades totalt 36 patienter. P<0,05 ansågs signifikant.