O efeito da cetamina na síntese de interleucina-6 em ressecções hepáticas que requerem oclusão porto-arterial temporária

Introdução: Muitas complicações na cirurgia de ressecção hepática, como insuficiência hepática pós-operatória, sepse e insuficiência hepática de múltiplos órgãos, têm sido atribuídas à lesão de isquemia-reperfusão e à liberação de agentes pró-inflamatórios. Estudos anteriores mostraram que a cetamina inibiu a síntese de interleucina 6 (IL-6) em algumas cirurgias cardíacas e que os níveis de IL-6 tiveram uma correlação direta com a mortalidade em pacientes gravemente enfermos.

Objetivo: O objetivo do nosso estudo foi determinar o efeito da cetamina nos níveis de IL-6 em pacientes submetidos a ressecções hepáticas com oclusão porto-arterial temporária (manobra de Pringle).

Material e Métodos: Nosso estudo prospectivo, controlado, randomizado e cego foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Italiano de Buenos Aires (CEPI). Todos os procedimentos foram realizados de acordo com a Declaração de Helsinski. Todos os pacientes consentiram voluntariamente com o estudo e assinaram o consentimento informado apropriado aprovado pelo CEPI.

Os critérios de inclusão foram idade igual ou superior a 21 anos e ressecção hepática planejada com manobra de Pringle com duração de 30 a 60 minutos. Portadores de doenças crônicas que necessitem de corticosteroides, cirrose, instabilidade hemodinâmica anterior à cirurgia, diabetes, sepse, intervenções cirúrgicas ou tratamentos quimioterápicos nos últimos 30 dias, gravidez, doenças que possam afetar a circulação hepática, hipertensão arterial ou ocular (contraindicações para o uso de cetamina), alergia à cetamina, embolização portal pré-operatória/ablação por radiofrequência ou necessidade de cirurgias de emergência não foram consideradas. De março de 2002 a junho de 2008, 44 pacientes consecutivos concordaram em participar e foram incluídos no estudo. Foram excluídos aqueles que não necessitaram da manobra de Pringle durante a ressecção, que não realizaram o procedimento planejado ou cujo hematócrito foi inferior a 20% por mais de 30 minutos.

Os pacientes foram divididos em um dos dois grupos de acordo com uma randomização gerada por computador.

O grupo de estudo recebeu cetamina 0,25 mg/kg, enquanto o grupo controle recebeu volume idêntico de solução salina. Seringas contendo 10 ml de cetamina ou solução salina foram entregues pelo pessoal da farmácia do hospital ao anestesiologista correspondente, que desconhecia seu conteúdo. Para calcular a dose correta a ser administrada imediatamente após a indução da anestesia, a concentração de cetamina e placebo foi estabelecida em 10 mg/ml. As equipes anestésica e cirúrgica foram as mesmas em todos os casos. Os membros de ambas as equipes, bem como todo o pessoal envolvido com a coleta de sangue, permaneceram cegos o tempo todo.

Todos os pacientes foram transportados para a sala de cirurgia com acesso intravenoso e pré-medicados com midazolam 0,04 mg/Kg. Uma vez na sala de cirurgia, eles receberam antibióticos intravenosos, monitoramento cardíaco não invasivo, monitoramento da pressão arterial e oximetria de pulso.

Remifentanil 0,25 microgramas/kg/min foi administrado antes da indução com tiopental sódico 2-2,5 mg/kg. Vecurônio 0,1 mg/Kg foi utilizado para relaxamento muscular. Após aproximadamente 3 minutos de espera, os pacientes foram intubados por via endotraqueal e uma sonda nasogástrica foi colocada. Remifentanil 0,5 microgramas/kg/min, ibuprofeno 10 mg/kg e morfina 0,15 mg/kg foram administrados durante o caso.

A anestesia foi mantida com Sevorane em uma configuração de FiO2 de 0,70. A ventilação mecânica foi ajustada para permitir um EtCO2 de 25-30 mmHg e uma pressão de platô < 30 cmH2O. Uma linha arterial foi colocada após a indução da anestesia para servir para monitoramento invasivo, bem como para coleta de sangue. Uma linha central foi colocada na veia jugular interna direita para monitorar a pressão venosa central (PVC) intra-operatória. Todos os pacientes receberam aquecedores corporais e fluidos aquecidos. Nosso objetivo era uma PVC < 5 cm H2O no momento da ressecção para diminuir o sangramento. A fursemida endovenosa nas doses de 10-20 mg e a restrição hídrica foram empregadas quando necessário para atingir o valor desejado. Os níveis de potássio foram mantidos em ou acima de 3,5 mmol/lt. A fenilefrina foi usada quando necessária para manter a pressão arterial mediana de pelo menos 70 mmHg.

Os pacientes submetidos a ressecções extensas foram admitidos na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) e mantidos em ventilação mecânica por 6-8 horas antes da extubação. Em todos os outros casos, os pacientes foram extubados ao final do procedimento, observados na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA) por pelo menos 8 horas e posteriormente transferidos para o andar se hemodinamicamente estáveis. O manejo da dor em pacientes extubados no intraoperatório foi feito com opioides sintéticos (dextropropoxifeno 1 mg/kg e dipirona 2,5 mg. Nos casos de dor persistente (4 ou mais em uma escala visual de 10), a analgesia foi complementada com 2 mg de morfina a cada 20 minutos até o alívio dos sintomas, sonolência ou frequência respiratória de 8 ou menos por minuto.

Amostras de sangue para dosagem de IL-6 foram obtidas antes da cirurgia, na colocação do primeiro acesso intravenoso, e 4, 12, 24, 72 e 120 horas após a manobra de Pringle, no pós-operatório. Em todos os casos, o sangue venoso periférico foi coletado em um local onde não pudesse ocorrer contaminação com nenhum dos fluidos infundidos. Imediatamente após a obtenção da amostra, o sangue foi centrifugado, o plasma isolado e congelado a -70 graus centígrados. Em todos os casos, dois tubos de plasma de cada amostra foram rotulados e armazenados individualmente.

IL 6 foi quantificado por meio do IL 6 EASIA (BIOSOURCE, Europa Bélgica) com base em anticorpos oligoclonais acoplados com anticorpos monoclonais para vários epítopos de IL 6. Este método mostrou sensibilidade para faixas de IL 6 baixa e padrão. Os resultados expressos em nosso manuscrito representam a média de ambas as amostras obtidas para cada momento do estudo.

Análise estatística Com base em estudos anteriores que relataram uma diferença > 100 picogramas/mL entre os dois grupos com um SD < 50 picogramas/mL, baseamos nossos cálculos em uma diferença prevista entre ambos os grupos de 50 picogramas/mL com um SD de 50 picogramas/ mL (17). Com base no fato de que dezesseis pacientes em cada grupo permitiriam a rejeição da hipótese nula com 80% de confiança na configuração de uma diferença > 50 picogramas/mL entre os dois grupos, um total de 36 pacientes foi randomizado. P<0,05 foi considerado significativo.