Validace indexu neutropenie (D-index) u pacientů s febrilní neutropenickou rakovinou (Dindexval)

Neutropenie je hlavním rizikovým faktorem pro invazivní plísňové infekce, zejména ty způsobené plísněmi, jako jsou Aspergillus spp., Fusarium spp. a Zygomycetes. U neutropenických pacientů se tyto invazivní plísňové infekce (IMI) vyskytují téměř výhradně u pacientů s hlubokou neutropenií (<100 neutrofilů/mm3) trvající déle než 10–15 dní [1–3]. Empirická antimykotická léčba je považována za standardní léčbu u pacientů s přetrvávající nebo recidivující horečkou a neutropenií. Při použití horečky jako jediného kritéria pro zahájení empirické léčby však značný počet pacientů dostane antimykotikum zbytečně, zejména mezi příjemci profylaxe flukonazolem, protože přetrvávající horečka u těchto pacientů je obvykle způsobena různými faktory, jako je nekontrolovaná skrytá bakteriální infekce, virová infekce, drogová horečka a další [4].

Alternativou empirické antimykotické terapie je preemptivní léčba. V této strategii se k přetrvávající horečce přidávají další markery (jako je sérologie, radiologie a klinická data) [5,6]. Jedním z problémů takové strategie je, že biomarkery v současnosti používané (galaktomannan [GM], 1,3-beta-D-glukan a PCR) mají vysokou citlivost. Pokud je některý z těchto markerů použit ke spuštění zahájení antimykotické léčby, stále značný počet pacientů bude užívat antimykotika zbytečně. Pozitivní biomarker časně v průběhu neutropenie však s největší pravděpodobností představuje falešně pozitivní výsledek. Naproti tomu pozitivní test biomarkerů pozdě v průběhu neutropenie je pravděpodobnější, že bude skutečně pozitivní. Problémem je, že není ověřena žádná mezní hodnota trvání neutropenie, která by lékařům pomohla identifikovat tyto 2 možnosti.

Klinický parametr, který hodnotil dynamiku neutropenie, kombinující intenzitu a trvání, by mohl být dobrým nástrojem k identifikaci pacientů s vysokým rizikem IMI. Tento nástroj by mohl být použit ke stratifikaci pacientů a pomoci lékařům vybrat vhodné kandidáty pro časnou antimykotickou léčbu (empirickou nebo preemptivní) u pacientů s přetrvávající febrilní neutropenií. Vyvinuli jsme index (nazvaný D-index), který využívá údaje z počtu bílých krvinek (WBC) a kombinuje intenzitu a trvání neutropenie. Tento index byl testován u pacientů s akutní myeloidní leukémií a prokázal dobrý diskriminační výkon při identifikaci pacientů s IMI a bez IMI. Byla odvozena mezní hodnota, která vykazovala dobrou senzitivitu, specificitu a velmi vysokou negativní prediktivní hodnotu (97 až 99 %) [7]. Vysoká negativní prediktivní hodnota tohoto indexu je velmi podobná hodnotě získané s GM a 1,3-beta-D-glukanem u febrilních neutropenických pacientů [8,9]. V tomto ohledu by D-index mohl pomoci posoudit pravděpodobnost IMI před testem a pomoci interpretovat výsledky pozitivního sérového GM a/nebo 1,3-beta-D-glukanu: pacienti s nízkými hodnotami D -index by bylo nejlépe interpretovat jako s falešně pozitivními výsledky těchto testů. Podobně pozitivní biomarkery v přítomnosti vysokého D-indexu by byly s větší pravděpodobností skutečně pozitivní, protože kombinace různých testů může zvýšit jejich pozitivní prediktivní hodnotu.

Toto je prospektivní kohortová studie. Studie bude předložena IRB a od všech účastníků bude získán písemný informovaný souhlas.

Pacienti ve věku ≥ 18 let jsou způsobilí, pokud mají akutní leukémii, myelodysplazii nebo jinou základní hematologickou malignitu, kteří jsou léčeni chemoterapií s očekávanou délkou neutropenie (<500/mm3) >10 dní. Patří sem alogenní (ale ne autologní) transplantace krvetvorných buněk. Pacienti s IMI v anamnéze budou vyloučeni, protože u těchto pacientů se doporučuje sekundární profylaxe.

Pacienti budou zařazeni při zahájení chemoterapie a nejpozději do 48 hodin od prvního dne neutropenie. Tentýž pacient bude moci být zařazen více než jednou, ale pokud se u něj rozvine IMI, nebude již způsobilý k následnému zařazení. Všichni pacienti dostanou antimikrobiální profylaxi flukonazolem (400 mg denně). Při zápisu bude provedeno zobrazení hrudníku (rentgen nebo CT). Během období neutropenie vyvolané chemoterapií/režimem kondicionování budou pacienti sledováni, zda se u nich nevyvinula horečka a bude jim den po dni vypočítáván D-index. V době febrilní neutropenie budou odebrány minimálně 2 hemokultury. Další mikrobiologická vyšetření budou provedena, pokud je to klinicky indikováno. Pacienti pak dostanou širokospektré β-laktamové antibiotikum (cefepim). Vankomycin bude přidán pro pacienty, kteří mají klinické podezření na infekci související s katetrem nebo na hemokulturu poskytující dosud neidentifikované grampozitivní bakterie. Sérum bude získáváno 3x týdně pro test Aspergillus GM (Platelia Aspergillus; Bio-Rad) a Aspergillus sp. PCR (in-house real time kvalitativní a kvantitativní PCR). Pozitivní GM bude definován jako index ≥ 0,5.

V případě přetrvávající horečky nebo nové horečky budou odebrány hemokultury a provedeny CT snímky hrudníku a dutin. Výsledky GM budou zkontrolovány a pacienti budou stratifikováni podle D-indexu jako vysoké, střední nebo nízké riziko IMI. Na základě této analýzy bude zahájena antimykotická léčba (kaspofungin 70 mg 1. den a 50 mg/den poté). U vysoce rizikových pacientů (D index ≥ 5 800) bude spouštěčem léčby proti plísním přítomnost jakéhokoli obrazu na CT skenu nebo jakýkoli pozitivní GM. U středního rizika (D-index mezi 3 000 a 5 800) bude spouštěčem přítomnost přetrvávání pozitivního GM v po sobě jdoucích testech. V této vrstvě bude CT hrudníku definováno jako indikativní pro zahájení antimykotiky pouze v přítomnosti jednoho z následujících: uzliny > 1 cm, s nebo bez halo, klínovité obrazy nebo kavitace. U pacientů s nízkým rizikem (D-index <3 000) bude antimykotická léčba zahájena pouze při přetrvávání pozitivního výsledku GM v po sobě jdoucích testech. V situacích, kdy antimykotická léčba není zahájena, bude minimálně 2x týdně prováděno přehodnocování těchto parametrů s hodnocením D-indexu a biomarkerů a 1x týdně CT vyšetřeními. U pacientů s plicními infiltráty bude provedena bronchoalveolární laváž (BAL), pokud pacient není hypoxemický nebo těžce trombocytopenický a refrakterní na transfuze krevních destiček. V případě nálezů na sinusovém CT vyšetření svědčících pro sinusitidu bude provedena nosní endoskopie. Vzorky BAL a sinusové aspirace budou zpracovány pro přímé vyšetření, kultivaci, GM a Aspergillus PCR. Jiné diagnostické postupy budou provedeny, pokud je to klinicky indikováno. Pitva bude provedena ve všech smrtelných případech po povolení rodiny. Invazivní plísňová infekce bude klasifikována podle Revidovaných definic od Kooperativní skupiny Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny/invazivních plísňových infekcí a Konsensuální skupiny Národního institutu pro studium mykóz pro alergie a infekční choroby (EORTC/MSG) [10].

Pro posouzení účinnosti stratifikace rizika na základě D-indexu bude zaznamenáváno celkové použití antimykotické léčby (stejně jako stratifikováno podle D-indexu) a vykazováno pomocí deskriptivních statistik. Výsledky každé rizikové vrstvy (nízké, střední a vysoké) budou porovnány s ohledem na: výskyt suspektní a zdokumentované plísňové infekce, použití protiplísňové terapie, délku hospitalizace a úmrtnost. Kromě toho bude podíl pacientů, kteří dostávají časnou antimykotikum, porovnán s empirickým použitím antimykotik v historické kohortě s odpovídající kontrolou. Pacienti ze 2 kohort budou porovnáni pomocí procedury propensity score. Analýza propensity score se pokouší identifikovat pacienty, kteří jsou si podobní s výjimkou jejich léčby. Analýza bude provedena následovně: nejprve bude odhadnuta pravděpodobnost, že kterýkoli pacient v databázi obdrží empirickou antimykotickou terapii pomocí multivariačního logistického regresního modelu, který zahrnuje základní charakteristiky, základní onemocnění a komorbidity. Dále budeme porovnávat pacienty ze 2 kohort s nejbližším propensity skóre (skóre generované multivariační rovnicí)[10].

Na základě naší databáze ~ 2 000 epizod febrilní neutropenie mělo 36 % pacientů přetrvávající horečku mezi 4. a 7. dnem podávání antibiotik a dostávali empirickou antimykotickou léčbu. K prokázání 50% snížení užívání antimykotik by bylo potřeba celkem 105 pacientů, pokud bychom tuto kohortu porovnali se shodnou kontrolní historickou kohortou (alfa = 5 %, beta = 20 %).