Validering av en indeks for nøytropeni (D-indeks) hos pasienter med febernøytropenisk kreft (Dindexval)

Nøytropeni er en viktig risikofaktor for invasive soppinfeksjoner, spesielt de forårsaket av muggsopp, som Aspergillus spp., Fusarium spp. og Zygomycetes. Blant nøytropene pasienter forekommer disse invasive mugginfeksjonene (IMI) nesten utelukkende hos pasienter med dyp nøytropeni (<100 nøytrofiler/mm3) som varer mer enn 10-15 dager [1-3]. Empirisk antifungal terapi anses som standardbehandling hos pasienter med vedvarende eller tilbakevendende feber og nøytropeni. Men ved å bruke feber som eneste kriterium for å starte empirisk behandling, vil et betydelig antall pasienter motta soppdrepende terapi unødvendig, spesielt blant mottakere av flukonazolprofylakse, fordi vedvarende feber hos disse pasientene ofte skyldes ulike faktorer, for eksempel ukontrollert okkult bakteriell infeksjon, virusinfeksjon, medikamentfeber og andre [4].

Et alternativ til empirisk antifungal terapi er forebyggende behandling. I denne strategien legges andre markører (som serologi, radiologi og kliniske data) til vedvarende feber [5,6]. Et problem med en slik strategi er at biomarkørene som for tiden er i bruk (galaktomannan [GM], 1,3-beta-D-glukan og PCR) har høy sensitivitet. Hvis en av disse markørene brukes for å starte oppstart av soppdrepende terapi, vil fortsatt et betydelig antall pasienter bruke soppdrepende midler unødvendig. Imidlertid representerer en positiv biomarkør tidlig i løpet av nøytropeni mest sannsynlig et falskt positivt resultat. Derimot er en positiv biomarkørtest sent i løpet av nøytropeni mer sannsynlig å være en reell positiv. Et problem er at ingen grenseverdi for varighet av nøytropeni er validert for å hjelpe klinikere med å identifisere disse to mulighetene.

En klinisk parameter som evaluerte dynamikken til nøytropeni, som kombinerer intensitet og varighet, kan være et godt verktøy for å identifisere pasienter med høy risiko for IMI. Dette verktøyet kan brukes til å stratifisere pasienter, og hjelpe klinikere med å velge passende kandidater for tidlig soppdrepende terapi (empirisk eller forebyggende) hos vedvarende febrile nøytropene pasienter. Vi utviklet en indeks (kalt D-indeks) som bruker data fra antall hvite blodlegemer (WBC), og kombinerer intensitet og varighet av nøytropeni. Denne indeksen ble testet hos pasienter med akutt myeloid leukemi, og viste en god diskriminerende ytelse ved å identifisere pasienter med IMI og uten IMI. En cutoff ble utledet, og viste god sensitivitet, spesifisitet og en svært høy negativ prediktiv verdi (97 til 99 %) [7]. Den høye negative prediktive verdien av denne indeksen er svært lik den som oppnås med GM og 1,3-beta-D-glukan hos febrile nøytropene pasienter [8,9]. I denne forbindelse kan D-indeksen være til hjelp for å vurdere pre-test sannsynligheten for IMI og bidra til å tolke resultatene av positiv serum GM og/eller 1,3-beta-D-glukan: pasienter med lave verdier av D -indeks vil best tolkes som å ha falske positive resultater av disse testene. På samme måte vil positive biomarkører i nærvær av en høy D-indeks være mer sannsynlig å være sanne positive, siden kombinasjonen av forskjellige tester kan øke deres positive prediktive verdi.

Dette er en prospektiv kohortstudie. Studien vil bli sendt til IRB og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakerne.

Pasienter i alderen ≥ 18 år er kvalifisert hvis de har akutt leukemi, myelodysplasi eller annen underliggende hematologisk malignitet som får kjemoterapi med forventet varighet av nøytropeni (<500/mm3) >10 dager. Dette inkluderer allogen (men ikke autolog) hematopoietisk stamcelletransplantasjon. Pasienter med tidligere IMI i anamnesen vil bli ekskludert, siden sekundærprofylakse anbefales for disse pasientene.

Pasienter vil bli registrert ved oppstart av kjemoterapi og ikke senere enn 48 timer fra den første dagen med nøytropeni. Den samme pasienten vil kunne bli registrert mer enn én gang, men hvis han utvikler IMI, vil han ikke lenger være kvalifisert for en påfølgende inkludering. Alle pasienter vil få antimikrobiell profylakse med flukonazol (400 mg daglig). Brystbilde (røntgen eller CT-skanning) vil bli utført ved påmeldingen. I perioden med nøytropeni indusert av kjemoterapi/kondisjoneringsregime, vil pasienter bli kartlagt for utvikling av feber og vil få D-indeksen beregnet dag for dag. På tidspunktet for febril nøytropeni vil det samles inn minst 2 blodkulturer. Andre mikrobiologiske undersøkelser vil bli tatt hvis det er klinisk indisert. Pasientene vil da få et bredspektret β-laktamantibiotikum (cefepime). Vankomycin vil bli lagt til pasienter som har klinisk mistanke om kateterrelatert infeksjon eller en blodkultur som gir gram-positive bakterier som ennå ikke er identifisert. Serum vil bli oppnådd 3 ganger i uken for Aspergillus GM-analyse (Platelia Aspergillus; Bio-Rad) og Aspergillus sp. PCR (intern sanntids kvalitativ og kvantitativ PCR). En positiv GM vil bli definert som en indeks ≥ 0,5.

Ved vedvarende feber eller ny feber vil det bli tatt blodkulturer og CT-skanning av brystet og bihulene. Resultater av GM vil bli sjekket og pasientene vil bli stratifisert i henhold til D-indeksen som høy, moderat eller lav risiko for IMI. Basert på denne analysen vil antifungal behandling (caspofungin 70 mg dag 1 og 50 mg/d deretter) startes. Hos høyrisikopasienter (D-indeks ≥ 5 800), vil utløseren for antimuggbehandling være tilstedeværelsen av et hvilket som helst bilde på CT-skanning eller en positiv GM. Ved moderat risiko (D-indeks mellom 3 000 og 5 800) vil utløseren være tilstedeværelsen av vedvarende positiv GM i påfølgende tester. I dette stratumet vil CT-skanning av brystet bli definert som en indikasjon på antifungal initiering kun i nærvær av en av følgende: knuter > 1 cm, med eller uten halo-tegn, kileformede bilder eller kavitasjon. For lavrisikopasienter (D-indeks <3000), vil antifungal behandling kun startes ved vedvarende positive GM-resultater i påfølgende tester. I situasjoner hvor soppdrepende behandling ikke startes, vil revurdering av disse parametrene foretas minst to ganger i uken med evaluering av D-indeks og biomarkører, og en gang i uken med CT-skanning. Hos pasienter med lungeinfiltrater vil en bronkoalveolær lavage (BAL) bli tatt, forutsatt at pasienten ikke er hypoksemisk eller alvorlig trombocytopenisk og motstandsdyktig mot blodplatetransfusjoner. Ved tilstedeværelse av funn i bihuler CT-skanninger som tyder på bihulebetennelse, vil neseendoskopi bli utført. BAL- og sinusaspirasjonsprøver vil bli behandlet for direkte undersøkelse, dyrking, GM og Aspergillus PCR. Andre diagnostiske prosedyrer vil bli utført når det er klinisk indisert. Obduksjon vil bli utført i alle dødelige tilfeller etter familiegodkjenning. Invasiv soppinfeksjon vil bli klassifisert i henhold til Revised Definitions fra European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group og National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group [10].

For å vurdere ytelsen til risikostratifisering basert på D-indeksen, vil den samlede bruken av soppdrepende behandling (og stratifisert etter D-indeks) bli registrert og rapportert med beskrivende statistikk. Utfallet av hver risikostratus (lav, moderat og høy) vil bli sammenlignet med hensyn til: forekomst av mistenkt og dokumentert mugginfeksjon, bruk av anti-muggbehandling, varighet av sykehusinnleggelse og dødsrate. I tillegg vil andelen pasienter som får tidlig antifungal behandling sammenlignes med empirisk antifungal bruk i en historisk matchet-kontroll kohort. Pasienter fra de 2 kohortene vil bli sammenlignet ved bruk av tilbøyelighetsskåre prosedyre. Tilbøyelighetsscore-analyse forsøker å identifisere pasienter som er like bortsett fra behandlingen. Analysen vil bli utført som følger: For det første vil sannsynligheten for at enhver pasient i databasen mottar empirisk antifungal terapi bli estimert ved hjelp av en multivariat logistisk regresjonsmodell som inkorporerer baseline-karakteristikker, underliggende sykdommer og komorbiditeter. Deretter vil vi matche fra de 2 kohortene pasientene med nærmeste tilbøyelighetsskåre (poengsummen generert av den multivariate ligningen) [10].

Basert på vår database med ~2000 episoder med febril nøytropeni, hadde 36 % av pasientene vedvarende feber mellom dag 4 og 7 med antibiotika og ville få empirisk antifungal behandling. Totalt 105 pasienter ville være nødvendig for å demonstrere en 50 % reduksjon i bruk av soppdrepende midler hvis vi sammenlignet denne kohorten med en matchet historisk kohort (alfa = 5 %, beta = 20 %).