Řízení cílové teploty po srdeční zástavě (TTM)

Podrobný plán statistické analýzy pro řízení cílové teploty po mimonemocniční studii srdeční zástavy

1. Úvod Cílový teplotní management po mimonemocniční srdeční zástavě, randomizovaná, paralelní skupina, klinická studie zaslepená posuzovatelem (TTM-trial) je dosud největší studií v léčbě po srdeční zástavě a v regulaci teploty v prostředí intenzivní péče.

   Aby se předešlo zkreslení hlášení výsledků a výsledkům analýzy řízené daty, Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe a další doporučili, aby klinické studie byly analyzovány podle předem stanoveného plánu [1]. Přední odborníci v komunitě intenzivní péče zastávali názor, že by to nemělo být pouze doporučení, ale spíše nezbytný předpoklad [2]. Zde popisujeme plán statistické analýzy, který byl dokončen, zatímco sběr dat ve studii TTM stále probíhá, a kterého se budou řídit všechny analýzy dat v hlavní publikaci výsledků studie TTM. Řídící skupina studie TTM jednomyslně schválila plán statistické analýzy 3. prosince 2012, nábor pacientů u 950 pacientů byl dokončen 10. ledna 2013 a konečné sledování se očekává na začátku července 2013, po kterém bude databáze bude uzamčen a poté analyzován.

2. Přehled studie Studie TTM je multicentrická, mnohonárodní, na hodnotiteli zaslepená, randomizovaná klinická studie s paralelními skupinami, která srovnává dva přísné režimy cílové teploty 33 °C a 36 °C u dospělých pacientů, kteří mají trvalý návrat spontánní cirkulace a jsou v bezvědomí po mimonemocniční zástavě srdce, při přijetí do nemocnice. Pozadí studie, design a zdůvodnění byly již dříve publikovány [3, 4]. Protokol TTM-trial (aktuální verze 3.3) byl dostupný online na www.ttm-trial.org od začátku soudu. Studie je registrována na webu Clinictrials.gov NCT01020916 a je schválen sítí European Clinical Research Infrastructure Network a Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Cíl Primárním cílem studie TTM je porovnat účinky dvou přísných protokolů cílové teploty pro prvních 36 hodin pobytu v nemocnici po resuscitaci z mimonemocniční srdeční zástavy (4 hodiny pro dosažení cílové teploty, 24 hodin od udržování cílové teploty a 8 hodin zahřívání). Nulová hypotéza je, že neexistuje žádný rozdíl v přežití do konce studie (180 dní od randomizace posledního pacienta) s cílovou teplotou 33 °C ve srovnání s 36 °C. K prokázání nebo zamítnutí rozdílu v poměru rizika 20 % mezi skupinami, což odpovídá přibližně jednoměsíčnímu rozdílu v mediánu doby přežití za předpokladu úměrných rizik ve skupinách během doby pozorování, by bylo nutné vzorek o velikosti 900 pacientů s typem 1. riziko chyby 5 % a riziko chyby typu 2 10 %. Abychom umožnili ztrátu pacientů, cílová populace je nastavena na 950 pacientů.
4. Stratifikace a designové proměnné Jedinou použitou stratifikační proměnnou je zkušební místo (nemocnice). Předdefinované designové proměnné umožňující upravenou analýzu primárního výsledku a předdefinované analýzy podskupin jsou: věk, pohlaví, první srdeční rytmus (s možností výboje nebo bez výboje), trvání srdeční zástavy a přítomnost šoku při přijetí .
5. Definice proměnných účinnosti Výsledky jsou definovány jako primární, sekundární a průzkumné (terciární v protokolu studie). Pro první publikovanou zprávu studie TTM budou analyzovány pouze primární a sekundární výsledky kvůli složitosti výsledků průzkumu, a tedy potřebě samostatných publikací.

Primární výsledek Primárním výsledkem je přežití do konce studie, což bude 180 dní od randomizace posledního pacienta.

Sekundární výsledky včetně nežádoucích účinků Hlavní sekundární výsledky jsou složené výsledky

1. špatná neurologická funkce definovaná jako cerebrální výkonnostní kategorie (CPC) 3 nebo 4 nebo smrt (CPC 5); a
2. špatná neurologická funkce definovaná jako modifikovaná Rankinova škála (mRS) 4 nebo 5 nebo smrt (mRS 6)

hodnoceno po 180 dnech (+/- 14 dnech) od randomizace.

Počet účastníků studie v každé kategorii CPC a mRS bude hlášen samostatně.

Do sekundárních výsledků jsou zahrnuty následující nežádoucí příhody: krvácení, pneumonie, poruchy elektrolytů, hyperglykémie, hypoglykémie, srdeční arytmie, myoklonické nebo tonicko-klonické záchvaty, léčba náhrady ledvin. Definice nežádoucích účinků byly popsány dříve [4].

Dalšími sekundárními výsledky jsou kategorie mozkové výkonnosti na jednotce intenzivní péče a propuštění z nemocnice a nejlepší kategorie mozkové výkonnosti během celého zkušebního období.

Výsledky průzkumu Neurologická funkce po 180 dnech definovaná pomocí CPC, mRS, dotazníku informátora o kognitivním úpadku u starších osob (IQCODE), vyšetření minimálního duševního stavu (MMSE) a dvou jednoduchých otázek: 1a. Vyžadovali jste v posledních dvou týdnech pomoc od jiné osoby pro vaše každodenní činnosti? (Pokud ano: 1b. Jedná se o novou situaci po zástavě srdce?) a 2. Máte pocit, že jste se po zástavě srdce zcela psychicky zotavili? [4].

Kvalita života definovaná pomocí Short-Form 36.

6. Datové body Proměnné základní linie

• Sex
• Stáří
• Komorbidity*
• Chronické srdeční selhání (NYHA 3 nebo horší)
• Předchozí akutní infarkt myokardu
• Ischemická srdeční nemoc
• Předchozí srdeční arytmie
• Předchozí zástava srdce
• Arteriální hypertenze
• Předchozí tranzitorní ischemická ataka nebo mrtvice
• Epilepsie
• Diabetes mellitus
• Astma nebo chronická obstrukční plicní nemoc
• Chronická hemo- nebo peritoneální dialýza
• Jaterní cirhóza
• Hematologická malignita
• Jiná malignita
• Syndrom získané imunodeficience
• Alkoholismus
• Intravenózní zneužívání drog
• Jiná imunodeficience
• Pre-morbidní kategorie mozkové výkonnosti (CPC)
• Předchozí perkutánní koronární intervence
• Předchozí koronární bypass
• Předchozí operace chlopní
• Implantovatelný kardioverter-defibrilátor nebo kardiostimulátor
• Stáří
• Přednemocniční proměnné
• Lokalizace srdeční zástavy
• Přihlížející byl svědkem zatčení
• Přihlížející kardiopulmonální resuscitace (KPR)
• První sledovaný rytmus při příjezdu ZZS
• Použití aktivního kompresně-dekompresního zařízení
• Doba od zástavy srdce do zahájení základní podpory života
• Doba od zatčení do začátku pokročilé podpory života
• Doba od zástavy do návratu spontánního oběhu
• Údaje o přijetí
• První naměřená teplota (tympanická)
• Glasgow Coma Scale (kombinované skóre)
• pH
• Laktát
• Šok při přijetí

• Akutní infarkt ST elevace nebo nová blokáda levého raménka raménka

  • Komorbidita bude hlášena pouze v případě, že frekvence je vyšší nebo rovna 5 % v kterékoli z intervenčních skupin. Pre-morbidní CPC bude hlášena bez ohledu na frekvenci.

Proměnné období intervence Teplota jádra primárně měřená v močovém měchýři bude hlášena za hodinu během 36 hodin období intervence.

Neurologická prognóza a ukončení péče Počet a podíl pacientů stále v kómatu 72 hodin po skončení období intervence, kteří podstoupili neurologickou prognózu zaslepeného lékaře. Počet pacientů, kteří nepřežili do neurologické prognózy, a jejich předpokládaná příčina úmrtí, včetně omezení v péči a jejich důvodů. Počet pacientů s elektroencefalogramem, somatosenzorickými evokovanými potenciály, magnetickou rezonancí, počítačovou tomografií hlavy.

Souběžná kardiologická léčba Počet pacientů podstupujících koronarografii, perkutánní koronární intervenci a koronární bypass, rozdělený do tří časových skupin (bezprostředně po přijetí, během intervence nebo při sedaci na jednotce intenzivní péče a po nabytí vědomí. Počet pacientů užívajících intraaortální balónkovou pumpu, jiné mechanické pomocné zařízení, dočasný kardiostimulátor, trvalý kardiostimulátor a implantabilní kardioverter-defibrilátor.

Další popisné proměnné Bude uveden počet dnů na jednotce intenzivní péče a dnů na umělé ventilaci během indexového přijetí na JIP a dnů v nemocnici v rámci indexového příjmu.

7. Obecné principy analýzy

1. Analýzy budou prováděny podle upraveného principu „intent-to-treat“ [5], pokud není uvedeno jinak.
2. Všechny testy významnosti budou oboustranné s maximálním rizikem chyby typu 1 5 %
3. Primárními analýzami primárních a sekundárních výsledků budou analýzy modifikované populace s úmyslem léčit upravené pro stratifikační proměnnou specifikovanou protokolem [6] a v případě potřeby s použitím datových souborů generovaných pomocí více imputací (viz níže). Neupravená analýza a analýza upravující stratifikaci a předdefinované designové proměnné budou provedeny jako analýzy citlivosti. Jiné analýzy mohou být také provedeny za použití např. trochu jiná populace. Pokud výsledky těchto analýz nejsou v souladu s primárními analýzami, bude to diskutováno. Nicméně závěry studie budou stále vycházet z primárních analýz.
4. Testy interakce mezi intervencí a každou proměnnou návrhu použité k identifikaci podskupin jsou průzkumné.
5. Rizika budou hlášena jako poměry rizik nebo poměry rizik s 95% intervalem spolehlivosti (CI) nebo s limity uvedenými v bodě 6.
6. Pokud chybí data pro specifikovaný primární nebo sekundární výsledek menší než 5 %, provedeme kompletní analýzu případu bez přičítání chybějících hodnot. Pokud chybí více než 5 %, provedeme Littleův test. Pokud test ukáže, že celý soubor údajů o případu je náhodný vzorek, budeme pokračovat bez imputace chybějících hodnot a analyzujeme úplné případy. Pokud Littleův test ukáže, že soubor dat úplných případů není náhodný vzorek celkového souboru dat, uvedeme bodové odhady a jejich 95% meze spolehlivosti s použitím imputace nejhoršího/nejlepšího scénáře pro chybějící hodnoty. Pokud analýzy nejhoršího/nejlepšího případu umožňují stejný závěr, nebudeme provádět vícenásobnou imputaci. Pokud však imputace nejhoršího/nejlepšího případu poskytuje různé závěry, provede se vícenásobná imputace a vytvoří se 10 imputovaných datových sad za předpokladu, že náhodně chybí. Výsledkem studie bude společný intervenční efekt a 95% CI analýz souborů dat po vícenásobném imputaci.

Primárně budou prezentovány pozorované P-hodnoty primárních a pěti sekundárních výsledků. Nicméně, multiplicita, možná důvod pro falešné statisticky významné P-hodnoty, může být problémem, když je prezentován výsledek několika výsledků. Chceme proto prezentovat doplňkovou analýzu, která je výsledkem s P-hodnotami upravenými o multiplicitu podle záložního postupu [7]. P-hodnoty upravené o multiplicitu budou prezentovány a diskutovány ve vztahu k neupraveným P-hodnotám. Tato úprava může být potřebná ke kontrole celkové pravděpodobnosti chyby typu 1 (zamítnutí nulové hypotézy, která je ve skutečnosti pravdivá) a udržení četnosti rodinných chyb pod 0,05, jak vyžaduje většina regulačních agentur. To bude provedeno specifikací vah jim přiřazených hypotéz podle jejich důležitosti. Pořadí, ve kterém budou hypotézy testovány, a jejich jednotlivé váhy (v závorkách) budou: primární výsledek (0,50), první sekundární výsledek (0,25), druhý sekundární výsledek (0,0625), třetí sekundární výsledek (0,0625), čtvrtý sekundární výsledek (0,0625) a pátý sekundární výsledek (0,0625). Problém násobnosti je dále osvětlen v sekci Diskuze.

8. Statistické analýzy Profil zkoušky Tok účastníků studie se zobrazí v diagramu CONSORT, jak je znázorněno v rámečku 1 [8]. Bude uveden počet vyšetřených pacientů, kteří splnili kritéria pro zařazení do studie, a počet zahrnutých do primární a sekundární analýzy, jakož i všechny důvody pro vyloučení v primární a sekundární analýze.

Primární výsledek Budou uvedeny četnosti a procenta na skupinu, stejně jako poměry rizik s 95% CI. Primární výsledek bude analyzován pomocí Coxovy regrese s upravujícími proměnnými uvedenými níže. Předpoklad proporcionálního rizika mezi léčebnými skupinami bude zkontrolován testováním, zda existuje interakce mezi intervencí a časem, a vynesením funkcí kumulativního rizika pro intervenční skupiny.

1. První analýza primárního výsledku, upravená o proměnnou stratifikace, bude na pacientech, kteří splnili kritéria pro zařazení a nesplnili kritéria pro vyloučení v době randomizace. Pacienti, kteří nesplnili zařazovací kritéria a nedostali intervenci (management teploty) a byli chybně randomizováni, budou vyloučeni podle upraveného principu intence to treatment.
2. Druhá analýza primárního výsledku bude u pacientů, kteří splnili kritéria pro zařazení a nesplnili kritéria pro vyloučení a nedošlo u nich k žádnému závažnému porušení protokolu (analýza podle protokolu).
3. Třetí analýzou primárního výsledku bude analýza upravená jak o stratifikační proměnnou, tak o designové proměnné.
4. Výše uvedené analýzy se budou opakovat s místy seskupenými jako proměnná indikující, zda byl pacient přidělen dvěma místy, která přidělila většinu pacientů, nebo jedním z dalších míst (což by byla přibližně ¼ zkušební populace).

Sekundární výsledky včetně nežádoucích účinků Budou hlášeny frekvence a procenta na skupinu, stejně jako poměry rizika s 95% CI. K posouzení účinku léčby na binární a kategorické výsledky bude použit standardní Chi2-test. Pro upravené primární analýzy bude použita logistická regresní analýza. Pro průběžné výsledky bude použit Wilcoxon-Mann-Whitneyův test. Uvádí se pouze testování významnosti složených výsledků mortalita a špatný neurologický výsledek versus přežití s ​​dobrým neurologickým výsledkem; ne na jednotlivých dílčích skóre CPC a mRS. U nežádoucích příhod bude proveden Chi2-test na přítomnost jedné nebo více nežádoucích příhod oproti nepřítomnosti nepříznivých příhod. Pokud existuje významný rozdíl mezi léčebnými skupinami ve výskytu nežádoucích příhod, pokusíme se vymezit, které z příhod způsobují tento rozdíl. V tomto případě však uznáváme nízký výkon pro provádění analýz.

Charakteristiky pacientů se základními srovnáními Popis výchozích charakteristik uvedených výše bude prezentován podle léčené skupiny. Diskrétní proměnné budou shrnuty podle četností a procent. Procenta budou vypočtena podle počtu pacientů, kde jsou k dispozici údaje. Pokud hodnoty chybí, uvede se skutečný jmenovatel.

Spojité proměnné budou sumarizovány pomocí standardních měření centrální tendence a rozptylu, buď pomocí střední +/- směrodatné odchylky pro data s normálním rozdělením nebo mediánu a mezikvartilového rozmezí pro data s nenormálním rozdělením.

Proměnné období zásahu Průměrné hodnoty skutečně naměřené teploty ve dvou skupinách zásahů budou zobrazeny v grafu s průměrem +/- 2 směrodatné odchylky.

Neurologická prognóza a ukončení péče, souběžná kardiologická léčba a další popisné proměnné

Popis základních charakteristik uvedených výše bude prezentován podle léčené skupiny bez testování významnosti. Diskrétní proměnné budou shrnuty podle četností a procent. Procenta budou vypočtena podle počtu pacientů, kde jsou k dispozici údaje. Pokud hodnoty chybí, uvede se skutečný jmenovatel.

Spojité proměnné budou sumarizovány pomocí standardních měření centrální tendence a rozptylu, buď pomocí střední +/- směrodatné odchylky pro data s normálním rozdělením nebo mediánu a mezikvartilového rozmezí pro data s nenormálním rozdělením.

9. Přehled obrázků a tabulek Obrázek 1 bude vývojový diagram CONSORT, jak je uvedeno výše. Obrázek 2 bude teplotní graf pro dvě skupiny s hodinou 0 až 36 na ose x a střední teplotou s +/- 2 standardními odchylkami na ose y.

Obrázek 3 bude Kaplan-Meierův graf přežití ve dvou skupinách během zkušebního období (32 měsíců).

Obrázek 4 bude lesní graf intervenčních účinků stratifikovaných pro proměnné návrhu: věk dichotomický kolem mediánu, pohlaví, trvání srdeční zástavy dichotomizované kolem mediánu, počáteční srdeční rytmus s možností výboje nebo bez výboje a přítomnost nebo nepřítomnost kardiogenního šoku při přijetí do nemocnice.

Všechny tabulky budou uvádět proměnné podle randomizačních skupin:

Tabulka 1 a 2 uvádí proměnné pozadí. Tabulka 3 uvádí proměnné jednotky intenzivní péče a pobyt v nemocnici. Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky. Tabulka 5 uvádí 180denní výsledky pro přežití/mortalitu a neurologické funkce s CPC a mRS.

10. Diskuse S tímto plánem statistické analýzy uvádíme různé analýzy v hlavní publikaci studie TTM, abychom se vyhnuli riziku zkreslení hlášení výsledků a výsledků založených na datech. Z předem specifikovaných výsledků ve studii jsme se rozhodli uvést v hlavní publikaci pouze primární a sekundární, a to kvůli složitosti podrobných neurologických výsledků a kvalitě života, která tvoří výsledky průzkumu, což vyžaduje samostatné publikace.

Rádi bychom zdůraznili, že hlavní sekundární výsledek, kterým je složený výsledek špatné neurologické funkce a úmrtnosti 180 dnů po srdeční zástavě, bude mít velký význam v situaci neutrálního výsledku v primárním výsledku při interpretaci výsledků a odvození klinických důsledky ze zkoušky TTM. Vzhledem k tomu, že přežití je výsledek s nízkým rizikem zkreslení, není náchylný ke konkurenčním rizikům, a dřívější studie a údaje z registru naznačují menší velikost vzorku potřebnou k prokázání stejného snížení rizika, když se použije složený výsledek úmrtnosti a špatné neurologické funkce (ve srovnání s mortalita/přežití), to byl základ pro pořadí výsledků. Složený výsledek špatné neurologické funkce a úmrtnosti bude, doufejme, těžit ze zvýšené síly s ohledem na možnost nalezení nebo odmítnutí významného signálu, když je studie poháněna pro přežití, což by vyžadovalo větší velikost vzorku.

Komentáře k problému násobnosti

Je třeba hodnotit jeden primární a 5 sekundárních výsledků:

• Primární výsledek: přežití

• Sekundární výsledky

  1. Neurologická (CPC): binární veličina
  2. Neurologická (mRS): binární veličina
  3. Nežádoucí událost: binární veličina
  4. Kategorie mozkové výkonnosti měřená v určeném časovém okamžiku: binární veličina
  5. Nejlepší cerebrální výkon za dané období: binární veličina Existuje tedy šest testů významnosti. Ty je třeba upravit na násobnost, aby se řídila pravděpodobnost chyby typu 1 (zamítnutí nulové hypotézy, která je pravdivá). Jedním ze způsobů, jak toto riziko snížit, by bylo zabývat se šesti výsledky jako jednou skupinou pomocí úpravy hodnot P na základě dat. Nejúčinnější postup založený na hrubých P-hodnotách je pravděpodobně Hommelův [7].

Alternativou (postup s pevnou sekvencí) by bylo specifikovat sekvenci testování hypotéz předem. (Primární výsledek, první sekundární výsledek, druhý sekundární výsledek, - - -, pátý sekundární výsledek.) V tomto druhém případě nebude potřeba žádná multiplicitní úprava. Poté bude každý test proveden na hladině významnosti 0,05 v určeném pořadí. Jakmile je však test nevýznamný, zbývající nulové hypotézy budou přijaty bez testu.

Pokud jsou například primární výsledek a první sekundární výsledek významný na úrovni 0,05 a druhý sekundární výsledek (neurologická funkce měřená pomocí mRS) je nevýznamný, nulové hypotézy odpovídající sekundárním výsledkům 3, 4 a 5 budou přijaty bez testu. .

Třetím přístupem je tzv. postup zpětného chodu, kde se také používá sekvence testování pevných hypotéz. Pokud je však test nevýznamný, postup se nezastaví, ale další hypotéza se testuje na snížené hladině významnosti. Tento postup také umožňuje vážit hypotézy podle jejich důležitosti a pravděpodobnosti, že budou zamítnuty.

Hommelův postup je citlivý na P-hodnoty posledních tří testů, zatímco postup zpětného chodu není citlivý. Vzhledem k tomu, že první a druhý ze sekundárních výsledků budou pravděpodobně produkovat podobné P-hodnoty, zdá se logické umístit většinu vah na primární a první sekundární výsledek.

Na základě těchto úvah budou analýzy ve studii TTM předloženy s neupravenými hodnotami P a rovněž upravenými o multiplicitu pomocí postupu zpětného zhodnocení.

11. Závěr Na závěr tento článek popisuje princip, jak bude test TTM analyzován a prezentován v první a hlavní publikaci. Tím minimalizujeme riziko zkreslení výsledků řízených daty a zkreslení zpráv o výsledcích.

Reference

1. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Hlášení klinických studií: přehled pokynů pro sponzory výzkumu. Pokusy 2008, 9: 66-77.
2. Finfer S, Bellomo R: Proč zveřejňovat plány statistické analýzy? Crit Care Resusc 2009, 11 (1): 5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: Hypotermie po srdeční zástavě by měla být dále hodnocena – Systematický přehled randomizovaných studií s metaanalýzou a sekvenční analýzou studie. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Řízení cílové teploty po mimonemocniční srdeční zástavě – randomizovaná klinická studie s paralelními skupinami – zdůvodnění a design. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Postrandomizační vyloučení: princip intence-to-treat a vyloučení pacientů z analýzy. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: Hlášení a analýza studií využívajících stratifikovanou randomizaci v předních lékařských časopisech: přehled a reanalýza. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (editoři): Problémy vícenásobného testování ve farmaceutické statistice. New York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: Prohlášení CONSORT: revidovaná doporučení pro zlepšení kvality zpráv randomizovaných studií s paralelními skupinami. JAMA 2001, 285:1987-1991.