심정지 후 목표 체온 관리 (TTM)

원외 심정지 임상시험 후 목표체온관리를 위한 상세 통계 분석 계획

1. 소개 병원 밖 심정지 후 목표 온도 관리, 무작위, 병렬 그룹, 평가자 맹검 임상 시험(TTM-시험)은 현재까지 심정지 후 치료 및 온도 관리 분야에서 가장 큰 규모의 임상 시험입니다. 집중 치료 설정.

   결과 보고 편향 및 데이터 기반 분석 결과를 방지하기 위해 International Conference on Harmonization of Good Clinical Practice 등은 임상 시험을 미리 지정된 계획에 따라 분석해야 한다고 권장했습니다[1]. 중환자 치료 커뮤니티의 선도적인 전문가들은 이것이 권장 사항일 뿐만 아니라 전제 조건이 되어야 한다고 주장했습니다[2]. 여기에서는 TTM 시험의 데이터 수집이 계속 진행되는 동안 마무리되고 TTM 시험 결과의 주요 게시에서 모든 데이터 분석이 준수되는 통계 분석 계획을 설명합니다. 2012년 12월 3일 TTM 임상시험의 운영진이 만장일치로 통계 분석 계획을 승인했고, 2013년 1월 10일 950명의 환자 모집이 완료되었으며, 최종 추적은 2013년 7월 초에 발생할 것으로 예상됩니다. 잠금 후 분석됩니다.

2. 시험 개요 TTM 시험은 자발 순환이 지속되고 회복이 지속되는 성인 환자를 대상으로 33°C와 36°C의 두 가지 엄격한 목표 온도 요법을 비교하는 다기관, 다국적, 결과 평가자 맹검, 병렬 그룹, 무작위 임상 시험입니다. 병원 외 심정지 후 병원에 입원했을 때 의식이 없습니다. 연구 배경, 설계 및 이론적 근거는 이전에 발표되었습니다[3, 4]. TTM 시험 프로토콜(현재 버전 3.3)은 www.ttm-trial.org에서 온라인으로 사용할 수 있습니다. 재판 시작부터. 임상시험은 clinicaltrials.gov에 등록되어 있습니다. NCT01020916이며 European Clinical Research Infrastructure Network 및 Scandinavian Critical Care Trials Group의 승인을 받았습니다.
3. 목적 TTM 시험의 주요 목적은 병원 밖 심정지에서 소생한 후 입원 후 처음 36시간(목표 온도에 도달하는 데 4시간, 목표 온도에 도달하는 데 4시간, 목표온도 유지, 8시간 재가온) 귀무 가설은 36°C와 비교하여 33°C의 목표 온도로 임상시험이 끝날 때까지(마지막 환자의 무작위화로부터 180일) 생존에 차이가 없다는 것입니다. 그룹 간 20%의 위험 비율 차이(관찰 시간 동안 그룹의 비례적 위험을 가정한 평균 생존 시간의 약 1개월 차이에 해당)를 입증하거나 거부하려면 900명의 환자 표본 크기가 유형 1에 필요합니다. 5%의 오류 위험 및 10%의 제2종 오류 위험. 후속 조치를 할 수 없는 환자를 허용하기 위해 대상 모집단은 950명의 환자로 설정됩니다.
4. 계층화 및 설계 변수 사용되는 유일한 계층화 변수는 임상 시험 장소(병원)입니다. 1차 결과의 조정된 분석을 허용하는 사전 정의된 디자인 변수 및 사전 정의된 하위 그룹 분석은 다음과 같습니다: 연령, 성별, 첫 번째 심장 리듬 제시(충격 가능 또는 비충격 가능), 심정지 기간 및 입원 시 쇼크 존재 .
5. 효능 변수의 정의 결과는 1차, 2차 및 탐색적(시험 프로토콜의 3차)으로 정의됩니다. 탐색 결과의 복잡성으로 인해 TTM 시험의 첫 번째 게시된 보고서에 대해 1차 및 2차 결과만 분석되므로 별도의 간행물이 필요합니다.

1차 결과 1차 결과는 마지막 환자의 무작위배정으로부터 180일인 시험 종료까지의 생존입니다.

부작용을 포함한 이차 결과 주요 이차 결과는 다음의 복합 결과입니다.

1. CPC(Cerebral Performance Category) 3 또는 4 또는 사망(CPC 5)으로 정의되는 불량한 신경학적 기능; 그리고
2. 수정된 순위 척도(mRS) 4 또는 5 또는 사망(mRS 6)으로 정의되는 불량한 신경학적 기능

무작위 배정으로부터 180일(+/- 14일)에 평가되었습니다.

CPC 및 mRS의 각 범주에 대한 연구 참여자 수는 별도로 보고됩니다.

2차 결과에는 다음과 같은 부작용이 포함됩니다: 출혈, 폐렴, 전해질 장애, 고혈당증, 저혈당증, 심장 부정맥, 근간대성 또는 긴장간대성 발작, 신대체 요법. 부작용에 대한 정의는 앞에서 설명한 바 있습니다[4].

기타 2차 결과는 중환자실 및 병원 퇴원에서의 대뇌 성능 범주와 전체 시험 기간 동안 최고의 대뇌 성능 범주입니다.

탐색 결과 CPC, mRS, IQCODE(Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly), 미니 정신 상태 검사(MMSE) 및 두 가지 간단한 질문으로 정의된 180일의 신경학적 기능: 1a. 지난 2주 동안 일상 활동을 위해 다른 사람의 도움이 필요했습니까? (예인 경우: 1b. 심정지 후 새로운 상황입니까?), 2. 심정지 후 정신이 완전히 회복되었다고 느끼십니까? [4].

Short-Form 36으로 정의된 삶의 질.

6. 데이터 포인트 기준선 변수

• 섹스
• 나이
• 동반 질환*
• 만성 심부전(NYHA 3 이상)
• 이전 급성 심근 경색
• 허혈성 심장병
• 이전 심장 부정맥
• 이전 심정지
• 동맥 고혈압
• 이전 일과성 허혈 발작 또는 뇌졸중
• 간질
• 진성 당뇨병
• 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환
• 만성 혈액 투석 또는 복막 투석
• 간경변증
• 혈액학적 악성종양
• 기타 악성종양
• 후천성 면역 결핍 증후군
• 대주
• 정맥 약물 남용
• 기타 면역결핍
• 전병적 대뇌 성능 범주(CPC)
• 이전 경피적 관상동맥 중재술
• 이전 관상 동맥 우회술
• 이전 판막 수술
• 이식형 제세동기 및/또는 심박조율기
• 나이
• 병원 전 변수
• 심정지 위치
• 목격자 체포
• 방관자 심폐소생술(CPR)
• 응급 의료 서비스 도착 시 첫 번째 모니터링된 리듬
• 능동 압축-해제 장치 사용
• 심정지에서 기본 생명 유지 시작까지의 시간
• 체포에서 고급 생명 유지 장치 시작까지의 시간
• 체포 후 자발순환회복까지의 시간
• 입학에 관한 데이터
• 첫 번째 측정된 온도(고막)
• 글래스고 혼수 척도(통합 점수)
• 산도
• 젖산염
• 입학에 대한 충격

• 급성 ST 상승 경색 또는 새로운 왼쪽 번들 분기 블록

  • 개입 그룹에서 빈도가 5% 이상인 경우에만 동반이환이 보고됩니다. 병전 CPC는 빈도에 관계없이 보고됩니다.

개입 기간 변수 방광에서 주로 측정되는 심부 온도는 개입 기간의 36시간 동안 시간당 보고됩니다.

신경학적 예후 및 치료 철회 개입 기간이 끝난 후 72시간이 지나도 여전히 혼수 상태에 있는 환자의 수와 비율은 눈이 먼 의사에 의해 신경학적 예후를 받았습니다. 신경학적 예후가 나올 때까지 생존하지 못한 환자의 수와 치료의 제한 및 그 이유를 포함한 추정 사망 원인. 뇌파도, 체감각유발전위, 자기공명영상, 머리 컴퓨터단층촬영 환자 수.

동시 심장 치료 관상 동맥 조영술, 경피적 관상 동맥 중재술 및 관상 동맥 우회술을 받은 환자의 수를 3개의 시간 그룹으로 나누었습니다(입원 직후, 개입 중 또는 중환자실에서 진정된 상태, 의식 회복 후). 대동맥 내 풍선 펌프, 기타 기계적 보조 장치, 임시 심박 조율기, 영구 심박 조율기 및 이식형 제세동기 이식을 받은 환자 수.

기타 설명 변수 지수 ICU 입원 기간 동안 집중 치료실에 있는 일수와 기계 환기를 받는 일수 및 입원 기간 내 입원 일수가 보고됩니다.

7. 일반 분석 원칙

1. 달리 명시되지 않는 한 수정된 치료 의도 원칙[5]에 따라 분석이 수행됩니다.
2. 모든 유의성 검정은 최대 제1종 오류 위험이 5%인 양면 검정입니다.
3. 1차 및 2차 결과의 1차 분석은 프로토콜에 지정된 층화 변수[6]에 대해 조정된 수정된 치료 의도 모집단의 분석이며 필요한 경우 다중 전가를 사용하여 생성된 데이터 세트를 사용합니다(아래 참조). 조정되지 않은 분석과 계층화 및 미리 정의된 설계 변수 모두에 대해 조정된 분석은 민감도 분석으로 수행됩니다. 다른 분석도 예를 들어 다음을 사용하여 수행할 수 있습니다. 약간 다른 인구. 이러한 분석 결과가 기본 분석과 일치하지 않는 경우 이에 대해 논의합니다. 그럼에도 불구하고 연구의 결론은 여전히 ​​1차 분석에 기초한 결론일 것입니다.
4. 하위 그룹을 식별하는 데 사용되는 개입과 각 설계 변수 간의 상호 작용 테스트는 탐색적입니다.
5. 위험은 95% 신뢰 구간(CI) 또는 6번 항목에 명시된 한계가 있는 위험 비율 또는 위험 비율로 보고됩니다.
6. 지정된 1차 또는 2차 결과에 대한 데이터 누락이 5% 미만인 경우 누락된 값을 귀속시키지 않고 완전한 사례 분석을 수행합니다. 5% 이상의 누락이 있는 경우 Little's test를 수행합니다. 테스트에서 전체 케이스 데이터 세트가 무작위 샘플임을 나타내면 누락된 값을 대치하지 않고 계속 진행하고 전체 케이스를 분석합니다. Little의 테스트에서 전체 사례의 데이터 세트가 전체 데이터 세트의 무작위 샘플이 아님을 나타내는 경우 누락된 값에 대해 최악/최상의 시나리오 전가를 적용하여 점 추정치 및 95% 신뢰 한계를 보고합니다. 최악/최선의 분석이 동일한 결론을 허용하는 경우 다중 전가를 수행하지 않습니다. 그러나 최악/최선의 전가가 다른 결론을 제공하는 경우 다중 전가가 수행되어 무작위로 누락을 가정하여 10개의 전가 데이터 세트를 생성합니다. 시험의 결과는 통합 중재 효과 및 다중 대치 후 데이터 세트 분석의 95% CI가 될 것입니다.

주로 1차 및 5개의 2차 결과의 관찰된 P-값이 제시됩니다. 그러나 통계적으로 유의미한 가짜 P-값의 원인이 될 수 있는 다중성은 여러 결과의 결과가 제시될 때 문제가 될 수 있습니다. 따라서 폴백 절차[7]에 따라 다중성에 대해 조정된 P-값을 사용한 결과인 보충 분석을 제시하고자 합니다. 다중성에 대해 조정된 P-값은 조정되지 않은 P-값과 관련하여 제시되고 논의될 것입니다. 이러한 조정은 제1종 오류(실제로 참인 귀무가설의 기각)의 전체 확률을 제어하고 대부분의 규제 기관에서 요구하는 대로 가족 단위 오류율을 0.05 미만으로 유지하기 위해 필요할 수 있습니다. 이는 중요도에 따라 할당된 가설의 가중치를 지정하여 수행됩니다. 가설이 테스트되는 순서와 개별 가중치(괄호 안)는 다음과 같습니다. 결과(0.0625) 및 다섯 번째 2차 결과(0.0625). 다중성 문제는 토론 섹션에서 더 자세히 조명됩니다.

8. 통계 분석 시험 프로필 연구 참가자의 흐름은 상자 1[8]과 같이 CONSORT 다이어그램에 표시됩니다. 연구 포함 기준을 충족한 스크리닝된 환자의 수, 1차 및 2차 분석에 포함된 수 및 1차 및 2차 분석에서 제외된 모든 이유가 보고됩니다.

1차 결과 그룹당 빈도 및 백분율과 95% CI의 위험 비율이 보고됩니다. 1차 결과는 아래 표시된 조정 변수와 함께 Cox-회귀를 사용하여 분석됩니다. 개입과 시간 사이에 상호 작용이 있는지 테스트하고 개입 그룹에 대한 누적 위험 함수를 플로팅하여 치료 그룹 전체의 비례 위험 가정을 확인합니다.

1. 계층화 변수에 대해 조정된 1차 결과의 첫 번째 분석은 무작위화 시 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 못한 환자에 대한 것입니다. 포함 기준을 충족하지 못하고 개입(체온 관리)을 받지 않고 잘못 무작위 배정된 환자는 수정된 치료 의도 원칙에 따라 제외됩니다.
2. 1차 결과에 대한 두 번째 분석은 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않으며 주요 프로토콜 위반이 없는 환자에 대한 것입니다(프로토콜별 분석).
3. 주요 결과에 대한 세 번째 분석은 계층화 변수와 설계 변수 모두에 대해 조정된 분석입니다.
4. 위의 분석은 환자가 대부분의 환자를 할당한 2개 사이트 또는 다른 사이트 중 하나(시험 인구의 약 1/4)에 의해 할당되었는지 여부를 나타내는 변수로 그룹화된 사이트로 반복됩니다.

부작용을 포함한 2차 결과 그룹당 빈도 및 백분율, 95% CI의 위험 비율이 보고됩니다. 표준 Chi2 테스트는 이진 및 범주 결과에 대한 치료 효과를 평가하는 데 사용됩니다. 조정된 기본 분석의 경우 로지스틱 회귀 분석이 사용됩니다. Wilcoxon-Mann-Whitney의 테스트는 지속적인 결과에 사용됩니다. 복합 결과 사망률 및 불량한 신경학적 결과 대 양호한 신경학적 결과를 갖는 생존에 대한 유의성 테스트만 보고될 것입니다. CPC 및 mRS의 개별 하위 점수가 아닙니다. 부작용의 경우 하나 이상의 부작용이 있는 것과 부작용이 없는 것에 대한 Chi2 테스트가 있을 것입니다. 부작용 발생에 있어 치료군 간에 유의한 차이가 있는 경우, 이러한 차이를 유발하는 사건을 설명하려고 노력할 것입니다. 그러나 이 경우 분석을 수행하기 위한 전력이 낮다는 점을 인정합니다.

기준선 비교 환자의 특성 위에 나열된 기준선 특성에 대한 설명은 치료군별로 제시됩니다. 불연속 변수는 빈도와 백분율로 요약됩니다. 데이터를 사용할 수 있는 환자 수에 따라 백분율을 계산합니다. 값이 누락된 경우 실제 분모가 표시됩니다.

연속 변수는 정규 분포 데이터의 경우 평균 +/- 표준 편차를 사용하거나 비정규 분포 데이터의 경우 중간 및 사분위수 범위를 사용하여 중심 경향 및 분산의 표준 측정을 사용하여 요약됩니다.

개입 기간 변수 두 개입 그룹에서 실제 측정된 온도의 평균값은 평균 +/- 2 표준 편차가 있는 그래프로 표시됩니다.

신경학적 예후 및 치료 철회, 수반되는 심장학적 치료 및 기타 설명 변수

위에 나열된 기본 특성에 대한 설명은 유의성 테스트 없이 치료 그룹별로 제시됩니다. 불연속 변수는 빈도와 백분율로 요약됩니다. 데이터를 사용할 수 있는 환자 수에 따라 백분율을 계산합니다. 값이 누락된 경우 실제 분모가 표시됩니다.

연속 변수는 정규 분포 데이터의 경우 평균 +/- 표준 편차를 사용하거나 비정규 분포 데이터의 경우 중간 및 사분위수 범위를 사용하여 중심 경향 및 분산의 표준 측정을 사용하여 요약됩니다.

9. 그림 및 표의 개요 그림 1은 위에 명시된 CONSORT 흐름도입니다. 그림 2는 x축에 0~36시간이 있고 y축에 +/- 2 표준 편차가 있는 평균 온도가 있는 두 그룹에 대한 온도 그래프입니다.

그림 3은 시험 기간(32개월) 동안 두 그룹의 생존에 대한 Kaplan-Meier 도표입니다.

그림 4는 설계 변수에 대해 계층화된 개입 효과의 Forest plot입니다. 중앙값을 중심으로 연령, 성별, 중앙값을 중심으로 심정지 지속 시간, 충격 가능 또는 비충격 가능 초기 심장 박동, 심인성 쇼크 유무 병원 입원.

모든 표는 무작위화 그룹에 따라 변수를 보고합니다.

표 1과 2는 배경 변수를 보고합니다. 표 3은 중환자실 및 입원 변수를 보고합니다. 표 4는 유해 사례를 보고할 것이다. 표 5는 CPC 및 mRS를 사용한 생존/사망률 및 신경학적 기능에 대한 180일 결과를 보고합니다.

10. 토론 이 통계 분석 계획을 통해 TTM 시험의 주요 간행물에서 다양한 분석을 제시하여 결과 보고 편향 및 데이터 기반 결과의 위험을 방지합니다. 임상시험에서 미리 지정된 결과 중 주요 간행물에서 기본 및 보조만 보고하기로 선택했습니다. 자세한 신경학적 결과와 탐색적 결과를 구성하는 삶의 질의 복잡성으로 인해 별도의 간행물이 필요하기 때문입니다.

주요 2차 결과는 심정지 후 180일째 신경학적 기능 저하와 사망률의 복합 결과라는 점을 강조하고 싶다. TTM 시험의 의미. 생존은 비뚤림 위험이 낮고 경쟁 위험이 발생하기 쉽지 않은 결과이며, 이전 시험 및 등록 데이터는 사망률과 불량한 신경 기능의 복합 결과를 사용할 때 동일한 위험 감소를 나타내는 데 필요한 샘플 크기가 더 적음을 나타냅니다. 사망/생존), 이것이 결과 순서의 기초였습니다. 불량한 신경학적 기능과 사망률의 복합적인 결과는 더 큰 샘플 크기가 필요한 생존을 위해 시험이 강화될 때 중요한 신호를 찾거나 거부할 가능성과 관련하여 증가된 검정력으로 인해 이익을 얻을 수 있기를 바랍니다.

다중성 문제에 대한 의견

평가할 1차 결과 1개와 2차 결과 5개가 있습니다.

• 일차 결과: 생존

• 이차 결과

  1. 신경계(CPC): 이진수
  2. 신경계(mRS): 이진수
  3. 부작용: 바이너리 수량
  4. 지정된 시점에서 측정된 대뇌 성능 범주: 이진 수량
  5. 지정된 기간 동안 최고의 대뇌 성능: 이진 수량 따라서 6개의 유의성 테스트가 있습니다. 1종 오류(참인 귀무가설의 기각)의 확률을 제어하기 위해 다중성에 대해 조정해야 합니다. 이 위험을 줄이는 한 가지 방법은 P-값의 데이터 기반 조정을 사용하여 6개의 결과를 하나의 그룹으로 처리하는 것입니다. 원시 P-값을 기반으로 하는 가장 강력한 절차는 아마도 Hommel[7]의 절차일 것입니다.

대안(고정 시퀀스 절차)은 사전에 테스트하는 가설의 시퀀스를 지정하는 것입니다. (1차 결과, 1차 2차 결과, 2차 2차 결과, - - -, 5차 2차 결과.) 후자의 경우 다중도 조정이 필요하지 않습니다. 그런 다음 각 테스트는 지정된 순서로 0.05 유의 수준에서 수행됩니다. 그러나 테스트가 중요하지 않은 경우 나머지 귀무가설은 테스트 없이 채택됩니다.

예를 들어 1차 결과와 1차 2차 결과가 0.05 수준에서 유의하고 2차 2차 결과(mRS로 측정한 신경학적 기능)가 유의하지 않은 경우 2차 결과 3, 4, 5에 해당하는 귀무가설은 검정 없이 채택된다. .

세 번째 접근 방식은 고정된 가설 테스트 시퀀스도 사용되는 소위 폴백 절차입니다. 그러나 검정이 중요하지 않은 경우에는 절차를 멈추지 않고 다음 가설을 유의 수준에서 검정합니다. 이 절차를 통해 가설의 중요성과 기각 가능성에 따라 가설에 가중치를 부여할 수도 있습니다.

Hommel의 절차는 마지막 세 테스트의 P-값에 민감하지만 폴백 절차는 그렇지 않습니다. 2차 결과의 첫 번째와 두 번째 결과는 아마도 비슷한 P-값을 생성할 것이기 때문에 대부분의 가중치를 1차 및 첫 번째 2차 결과에 두는 것이 논리적으로 보입니다.

이러한 고려 사항을 기반으로 TTM 시험의 분석은 조정되지 않은 P 값으로 표시되고 대체 절차를 사용하여 다중성에 대해 조정됩니다.

11. 결론 결론 이 기사는 TTM 시험이 첫 번째 및 주요 간행물에서 분석되고 제시되는 방법에 대한 원칙을 설명합니다. 이를 통해 데이터 기반 결과 및 결과 보고 편향의 위험을 최소화합니다.

참조

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3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: 심정지 후 저체온증을 추가로 평가해야 합니다. Int J 카디올. 2011, 151:333-341.
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5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: 무작위배정 후 제외: 치료 의도 원칙 및 분석에서 환자 제외. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: 주요 의학 저널에서 층화 무작위배정을 사용한 임상시험 보고 및 분석: 검토 및 재분석. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F(편집자): 제약 통계의 다중 테스트 문제. 뉴욕: CRC Press/Chapman & Hall; 2010년
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