Zieltemperaturmanagement nach Herzstillstand (TTM)

Detaillierter statistischer Analyseplan für die Studie „Zieltemperaturmanagement nach außerklinischem Herzstillstand“.

1. Einleitung Das Target-Temperaturmanagement nach außerklinischem Herzstillstand, eine randomisierte, von Gutachtern verblindete klinische Parallelgruppenstudie (die TTM-Studie), ist die bislang größte Studie zur Behandlung nach Herzstillstand und zum Temperaturmanagement in der Welt Intensivstation.

   Um Verzerrungen bei der Ergebnisberichterstattung und datengesteuerten Analyseergebnissen vorzubeugen, haben die International Conference on Harmonisation of Good Clinical Practice und andere empfohlen, dass klinische Studien nach einem vorab festgelegten Plan analysiert werden sollten [1]. Führende Experten in der Intensivmedizin haben sich dafür ausgesprochen, dass dies nicht nur eine Empfehlung, sondern vielmehr eine Voraussetzung sein sollte [2]. Hier beschreiben wir den statistischen Analyseplan, der fertiggestellt wurde, während die Datenerfassung im TTM-Versuch noch läuft, und an den sich alle Datenanalysen in der Hauptveröffentlichung der TTM-Versuchsergebnisse halten werden. Die Lenkungsgruppe der TTM-Studie genehmigte den statistischen Analyseplan am 3. Dezember 2012 einstimmig. Die Patientenrekrutierung von 950 Patienten wurde am 10. Januar 2013 abgeschlossen. Die endgültige Nachuntersuchung wird voraussichtlich Anfang Juli 2013 erfolgen, danach wird die Datenbank aktualisiert werden gesperrt und anschließend analysiert.

2. Überblick über die Studie Bei der TTM-Studie handelt es sich um eine multizentrische, multinationale, vom Ergebnisprüfer verblindete, randomisierte Parallelgruppenstudie, in der zwei strikte Zieltemperaturregime von 33 °C und 36 °C bei erwachsenen Patienten verglichen werden, bei denen die Spontanzirkulation nachhaltig wiederhergestellt ist und dies der Fall ist bewusstlos nach Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses, bei Einlieferung ins Krankenhaus. Der Hintergrund, das Design und die Begründung der Studie wurden bereits veröffentlicht [3, 4]. Das TTM-Trial-Protokoll (aktuelle Version 3.3) ist online unter www.ttm-trial.org verfügbar seit Beginn des Prozesses. Die Studie ist unter Clinicaltrials.gov registriert NCT01020916 und wird vom European Clinical Research Infrastructure Network und der Scandinavian Critical Care Trials Group unterstützt.
3. Ziel Das Hauptziel der TTM-Studie besteht darin, die Auswirkungen zweier strenger Zieltemperaturprotokolle für die ersten 36 Stunden des Krankenhausaufenthalts nach der Wiederbelebung nach einem außerklinischen Herzstillstand zu vergleichen (4 Stunden für das Erreichen der Zieltemperatur, 24 Stunden für Aufrechterhaltung der Zieltemperatur und 8 Stunden Aufwärmen). Die Nullhypothese besagt, dass es bei einer Zieltemperatur von 33 °C im Vergleich zu 36 °C keinen Unterschied im Überleben bis zum Ende des Versuchs (180 Tage nach der Randomisierung des letzten Patienten) gibt. Um einen Unterschied in der Gefährdungsquote von 20 % zwischen den Gruppen nachzuweisen oder abzulehnen, was etwa einem Monat Unterschied in der mittleren Überlebenszeit entspricht, unter der Annahme proportionaler Gefährdungen in den Gruppen während der Beobachtungszeit, wäre eine Stichprobengröße von 900 Patienten mit einem Typ-1-Patienten erforderlich Fehlerrisiko von 5 % und ein Typ-2-Fehlerrisiko von 10 %. Um Patienten zu berücksichtigen, die nicht mehr nachbeobachtet werden können, ist die Zielpopulation auf 950 Patienten festgelegt.
4. Schichtungs- und Designvariablen Die einzige verwendete Schichtungsvariable ist der Studienstandort (Krankenhaus). Vordefinierte Designvariablen, die eine angepasste Analyse des primären Ergebnisses ermöglichen, und vordefinierte Subgruppenanalysen sind: Alter, Geschlecht, zuerst auftretender Herzrhythmus (defibrillierbar oder nicht defibrillierbar), Dauer des Herzstillstands und Vorliegen eines Schocks bei der Aufnahme .
5. Definition der Wirksamkeitsvariablen Die Ergebnisse werden als primär, sekundär und explorativ (tertiär im Studienprotokoll) definiert. Aufgrund der Komplexität der explorativen Ergebnisse und der Notwendigkeit separater Veröffentlichungen werden im ersten veröffentlichten Bericht der TTM-Studie nur primäre und sekundäre Ergebnisse analysiert.

Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt ist das Überleben bis zum Ende der Studie, also 180 Tage nach der Randomisierung des letzten Patienten.

Sekundäre Ergebnisse einschließlich unerwünschter Ereignisse Die wichtigsten sekundären Ergebnisse sind die zusammengesetzten Ergebnisse von

1. schlechte neurologische Funktion, definiert als Cerebral Performance Category (CPC) 3 oder 4, oder Tod (CPC 5); Und
2. schlechte neurologische Funktion, definiert als modifizierte Rankin-Skala (mRS) 4 oder 5, oder Tod (mRS 6)

180 Tage (+/- 14 Tage) nach der Randomisierung ausgewertet.

Die Anzahl der Studienteilnehmer in jeder CPC- und mRS-Kategorie wird separat gemeldet.

Zu den sekundären Endpunkten zählen folgende unerwünschte Ereignisse: Blutungen, Lungenentzündung, Elektrolytstörungen, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Herzrhythmusstörungen, myoklonische oder tonisch-klonische Anfälle, Nierenersatztherapie. Definitionen für die unerwünschten Ereignisse wurden bereits früher beschrieben [4].

Weitere sekundäre Ergebnisse sind die Kategorie der zerebralen Leistung auf der Intensivstation und bei der Entlassung aus dem Krankenhaus sowie die beste Kategorie der zerebralen Leistung während des gesamten Versuchszeitraums.

Explorative Ergebnisse: Neurologische Funktion nach 180 Tagen, definiert mit CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini Mental State Exam (MMSE) und zwei einfachen Fragen: 1a. Haben Sie in den letzten zwei Wochen bei Ihren alltäglichen Aktivitäten die Hilfe einer anderen Person benötigt? (Wenn ja: 1b. Handelt es sich um eine neue Situation nach dem Herzstillstand?) und 2. Haben Sie das Gefühl, dass Sie sich nach Ihrem Herzstillstand vollständig geistig erholt haben? [4].

Lebensqualität definiert mit Short-Form 36.

6. Datenpunkte Basisvariablen

• Sex
• Alter
• Komorbiditäten*
• Chronische Herzinsuffizienz (NYHA 3 oder schlechter)
• Früherer akuter Myokardinfarkt
• Ischämische Herzerkrankung
• Vorherige Herzrhythmusstörungen
• Früherer Herzstillstand
• Arterieller Hypertonie
• Vorübergehender vorübergehender ischämischer Anfall oder Schlaganfall
• Epilepsie
• Diabetes Mellitus
• Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung
• Chronische Hämo- oder Peritonealdialyse
• Leberzirrhose
• Hämatologische Malignität
• Andere bösartige Erkrankungen
• Erworbenes Immunschwächesyndrom
• Alkoholismus
• Intravenöser Drogenmissbrauch
• Andere Immunschwäche
• Prämorbide zerebrale Leistungskategorie (CPC)
• Vorherige perkutane Koronarintervention
• Vorherige koronare Bypass-Transplantation
• Vorherige Herzklappenoperation
• Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator und/oder Herzschrittmacher
• Alter
• Präklinische Variablen
• Ort des Herzstillstands
• Unbeteiligter war Zeuge der Festnahme
• Herz-Lungen-Wiederbelebung (HLW) durch Zuschauer
• Erster überwachter Rhythmus beim Eintreffen des Rettungsdienstes
• Verwendung eines aktiven Kompressions-Dekompressionsgeräts
• Zeit vom Herzstillstand bis zum Beginn der grundlegenden lebenserhaltenden Maßnahmen
• Zeit von der Festnahme bis zum Beginn der erweiterten Lebenserhaltung
• Zeit vom Stillstand bis zur Rückkehr des spontanen Kreislaufs
• Daten zur Zulassung
• Erste gemessene Temperatur (Paukenfell)
• Glasgow Coma Scale (kombinierte Bewertung)
• pH-Wert
• Laktat
• Schock bei der Aufnahme

• Akuter ST-Hebungsinfarkt oder neuartiger Linksschenkelblock

  • Eine Komorbidität wird nur dann gemeldet, wenn die Häufigkeit in einer der Interventionsgruppen mindestens 5 % beträgt. Prämorbide CPC werden unabhängig von der Häufigkeit gemeldet.

Variablen des Interventionszeitraums Die hauptsächlich in der Harnblase gemessene Kerntemperatur wird während der 36 Stunden des Interventionszeitraums stündlich gemeldet.

Neurologische Prognose und Entzug der Pflege Anzahl und Anteil der Patienten, die 72 Stunden nach Ende des Interventionszeitraums immer noch im Koma waren und einer neurologischen Prognose durch einen verblindeten Arzt unterzogen wurden. Anzahl der Patienten, die bis zur neurologischen Prognose nicht überlebten, und ihre vermutete Todesursache, einschließlich Einschränkungen in der Pflege und Gründe dafür. Anzahl der Patienten mit Elektroenzephalogramm, somatosensorisch evozierten Potentialen, Magnetresonanztomographie, Computertomographie des Kopfes.

Begleitende kardiologische Behandlungen Anzahl der Patienten, die eine Koronarangiographie, eine perkutane Koronarintervention und einen Koronarbypass erhalten, aufgeteilt in drei Zeitgruppen (unmittelbar nach der Aufnahme, während des Eingriffs oder bei Sedierung auf der Intensivstation und nach Wiedererlangung des Bewusstseins). Anzahl der Patienten, die eine intraaortale Ballonpumpe, ein anderes mechanisches Hilfsgerät, einen temporären Herzschrittmacher, einen permanenten Herzschrittmacher und einen implantierbaren Kardioverter-Defibrillator erhalten.

Andere beschreibende Variablen: Die Anzahl der Tage auf der Intensivstation und die Tage mit mechanischer Beatmung während der Indexaufnahme auf der Intensivstation sowie die Tage im Krankenhaus während der Indexaufnahme werden gemeldet.

7. Allgemeine Analyseprinzipien

1. Sofern nicht anders angegeben, werden die Analysen nach dem modifizierten Intention-to-Treat-Prinzip [5] durchgeführt.
2. Alle Signifikanztests sind zweiseitig mit einem maximalen Typ-1-Fehlerrisiko von 5 %.
3. Die primären Analysen der primären und sekundären Ergebnisse werden diejenigen der modifizierten Intention-to-Treat-Population sein, angepasst an die im Protokoll angegebene Stratifizierungsvariable [6] und bei Bedarf unter Verwendung von Datensätzen, die mithilfe mehrerer Imputationen generiert wurden (siehe unten). Als Sensitivitätsanalysen werden eine unbereinigte Analyse und eine Analyse durchgeführt, die sowohl die Stratifizierung als auch vordefinierte Designvariablen berücksichtigt. Andere Analysen können auch durchgeführt werden, z.B. eine etwas andere Bevölkerung. Wenn die Ergebnisse dieser Analysen nicht mit den Primäranalysen übereinstimmen, wird dies diskutiert. Dennoch werden die Schlussfolgerungen der Studie weiterhin diejenigen sein, die auf den Primäranalysen basieren.
4. Die Tests zur Interaktion zwischen der Intervention und jeder Designvariablen, die zur Identifizierung von Untergruppen verwendet werden, sind explorativ.
5. Risiken werden als Hazard Ratios oder Risk Ratios mit einem Konfidenzintervall (KI) von 95 % oder mit den unter Punkt 6 genannten Grenzwerten gemeldet.
6. Wenn für einen bestimmten primären oder sekundären Endpunkt Daten von weniger als 5 % fehlen, führen wir eine vollständige Fallanalyse durch, ohne fehlende Werte zu unterstellen. Bei einer Fehlmenge von mehr als 5 % führen wir den Little-Test durch. Wenn der Test ergibt, dass es sich bei dem vollständigen Falldatensatz um eine Zufallsstichprobe handelt, fahren wir ohne Imputation fehlender Werte fort und analysieren die vollständigen Fälle. Wenn der Little-Test darauf hinweist, dass der Datensatz vollständiger Fälle keine Zufallsstichprobe des Gesamtdatensatzes ist, werden wir die Punktschätzungen und ihre 95 %-Konfidenzgrenzen angeben, indem wir für die fehlenden Werte eine Worst-/Best-Szenario-Imputation anwenden. Wenn die Worst-/Best-Case-Analyse die gleiche Schlussfolgerung zulässt, werden wir keine Mehrfachimputation durchführen. Wenn die Worst-/Best-Case-Imputation jedoch unterschiedliche Schlussfolgerungen liefert, wird eine Mehrfachimputation durchgeführt, bei der unter der Annahme, dass sie zufällig fehlen, 10 imputierte Datensätze erstellt werden. Das Ergebnis des Versuchs wird der gepoolte Interventionseffekt und das 95 %-KI der Analysen der Datensätze nach mehrfacher Imputation sein.

In erster Linie werden die beobachteten P-Werte der primären und fünf sekundären Endpunkte dargestellt. Allerdings kann die Multiplizität, ein möglicher Grund für falsche statistisch signifikante P-Werte, ein Problem darstellen, wenn das Ergebnis mehrerer Ergebnisse präsentiert wird. Wir möchten daher eine ergänzende Analyse vorstellen, bei der die P-Werte nach dem Fallback-Verfahren [7] um die Multiplizität bereinigt werden. Die um die Multiplizität angepassten P-Werte werden im Verhältnis zu den nicht angepassten P-Werten vorgestellt und diskutiert. Diese Anpassung kann erforderlich sein, um die Gesamtwahrscheinlichkeit eines Typ-1-Fehlers (Ablehnung einer tatsächlich zutreffenden Nullhypothese) zu kontrollieren und die familienbezogene Fehlerrate unter 0,05 zu halten, wie von den meisten Regulierungsbehörden gefordert. Dies geschieht durch die Angabe der Gewichte der ihnen zugeordneten Hypothesen entsprechend ihrer Bedeutung. Die Reihenfolge, in der die Hypothesen getestet werden, und ihre individuellen Gewichtungen (in Klammern) sind: primäres Ergebnis (0,50), erstes sekundäres Ergebnis (0,25), zweites sekundäres Ergebnis (0,0625), drittes sekundäres Ergebnis (0,0625), viertes sekundäres Ergebnis Ergebnis (0,0625) und fünftes sekundäres Ergebnis (0,0625). Das Multiplizitätsproblem wird im Abschnitt „Diskussion“ weiter beleuchtet.

8. Statistische Analysen Studienprofil Der Fluss der Studienteilnehmer wird in einem CONSORT-Diagramm angezeigt, wie in Box 1 dargestellt [8]. Die Anzahl der untersuchten Patienten, die die Einschlusskriterien für die Studie erfüllten, und die Anzahl der in die Primär- und Sekundäranalysen einbezogenen Patienten sowie alle Gründe für den Ausschluss in Primär- und Sekundäranalysen werden angegeben.

Primärer Endpunkt Häufigkeiten und Prozentsätze pro Gruppe sowie Gefährdungsquoten mit 95 %-KI werden gemeldet. Das primäre Ergebnis wird mithilfe der Cox-Regression mit den unten angegebenen Anpassungsvariablen analysiert. Die Annahme eines proportionalen Risikos über die Behandlungsgruppen hinweg wird überprüft, indem getestet wird, ob eine Wechselwirkung zwischen Intervention und Zeit besteht, und indem kumulative Risikofunktionen für Interventionsgruppen aufgezeichnet werden.

1. Die erste Analyse des primären Ergebnisses, angepasst an die Stratifizierungsvariable, erfolgt für die Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung die Einschlusskriterien erfüllten und die Ausschlusskriterien nicht erfüllten. Patienten, die die Einschlusskriterien nicht erfüllten und die Intervention (Temperaturmanagement) nicht erhielten und fälschlicherweise randomisiert wurden, werden gemäß dem modifizierten Intention-to-Treat-Prinzip ausgeschlossen.
2. Die zweite Analyse des primären Ergebnisses wird sich auf Patienten beziehen, die die Einschlusskriterien erfüllten und die Ausschlusskriterien nicht erfüllten und keine schwerwiegenden Protokollverstöße aufwiesen (Pro-Protokoll-Analyse).
3. Die dritte Analyse des primären Ergebnisses wird eine Analyse sein, die sowohl an die Schichtungsvariable als auch an die Designvariablen angepasst ist.
4. Die obigen Analysen werden mit als Variable gruppierten Standorten wiederholt, die angibt, ob der Patient von den beiden Standorten, die die meisten Patienten zugewiesen haben, oder von einem der anderen Standorte (was etwa ¼ der Versuchspopulation wäre) zugeordnet wurde.

Sekundäre Ergebnisse einschließlich unerwünschter Ereignisse. Häufigkeiten und Prozentsätze pro Gruppe sowie Risikoverhältnisse mit 95 %-KI werden gemeldet. Ein Standard-Chi2-Test wird verwendet, um die Wirkung der Behandlung auf binäre und kategoriale Ergebnisse zu bewerten. Für die angepassten Primäranalysen wird eine logistische Regressionsanalyse verwendet. Für kontinuierliche Ergebnisse wird der Wilcoxon-Mann-Whitney-Test verwendet. Es werden nur Signifikanztests für die zusammengesetzten Ergebnisse Mortalität und schlechte neurologische Ergebnisse im Vergleich zum Überleben mit guten neurologischen Ergebnissen gemeldet. nicht auf die einzelnen Teilwerte von CPC und mRS. Bei unerwünschten Ereignissen wird ein Chi2-Test durchgeführt, um festzustellen, ob ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse aufgetreten sind oder ob keine unerwünschten Ereignisse aufgetreten sind. Wenn es einen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich des Auftretens unerwünschter Ereignisse gibt, werden wir versuchen herauszufinden, welche der Ereignisse diesen Unterschied auslösen. Wir räumen jedoch ein, dass in diesem Fall die Leistung zur Durchführung von Analysen gering ist.

Merkmale von Patienten mit Baseline-Vergleichen Die Beschreibung der oben aufgeführten Baseline-Merkmale wird nach Behandlungsgruppe dargestellt. Diskrete Variablen werden nach Häufigkeit und Prozentsatz zusammengefasst. Die Prozentsätze werden entsprechend der Anzahl der Patienten berechnet, für die Daten verfügbar sind. Bei fehlenden Werten wird der tatsächliche Nenner angegeben.

Kontinuierliche Variablen werden unter Verwendung von Standardmaßen der zentralen Tendenz und Streuung zusammengefasst, entweder unter Verwendung des Mittelwerts +/- Standardabweichung für Daten mit Normalverteilung oder des Medians und des Interquartilbereichs für nicht normalverteilte Daten.

Variablen des Interventionszeitraums Die Mittelwerte der tatsächlich gemessenen Temperatur in den beiden Interventionsgruppen werden in einem Diagramm mit Mittelwert +/- 2 Standardabweichungen angezeigt.

Neurologische Prognose und Pflegeentzug, begleitende kardiologische Behandlungen und andere beschreibende Variablen

Die Beschreibung der oben aufgeführten Grundmerkmale wird nach Behandlungsgruppe ohne Signifikanzprüfung präsentiert. Diskrete Variablen werden nach Häufigkeit und Prozentsatz zusammengefasst. Die Prozentsätze werden entsprechend der Anzahl der Patienten berechnet, für die Daten verfügbar sind. Bei fehlenden Werten wird der tatsächliche Nenner angegeben.

Kontinuierliche Variablen werden unter Verwendung von Standardmaßen der zentralen Tendenz und Streuung zusammengefasst, entweder unter Verwendung des Mittelwerts +/- Standardabweichung für Daten mit Normalverteilung oder des Medians und des Interquartilbereichs für nicht normalverteilte Daten.

9. Übersicht über Abbildungen und Tabellen Abbildung 1 ist ein CONSORT-Flussdiagramm wie oben angegeben. Abbildung 2 ist ein Temperaturdiagramm für die beiden Gruppen mit der Stunde 0 bis 36 auf der x-Achse und der Durchschnittstemperatur mit +/- 2 Standardabweichungen auf der y-Achse.

Abbildung 3 zeigt ein Kaplan-Meier-Diagramm des Überlebens in den beiden Gruppen während des Versuchszeitraums (32 Monate).

Abbildung 4 ist ein Forest-Diagramm der Interventionseffekte, stratifiziert nach den Designvariablen: Alter dichotomisiert um den Median, Geschlecht, Dauer des Herzstillstands dichotomiert um den Median, anfänglicher Herzrhythmus schockbar oder nicht schockbar und Vorhandensein oder Fehlen eines kardiogenen Schocks bei Einweisung ins Krankenhaus.

Alle Tabellen berichten über Variablen entsprechend den Randomisierungsgruppen:

In Tabelle 1 und 2 werden Hintergrundvariablen aufgeführt. In Tabelle 3 werden die Variablen für die Intensivstation und den Krankenhausaufenthalt aufgeführt. In Tabelle 4 werden unerwünschte Ereignisse aufgeführt. In Tabelle 5 sind die 180-Tage-Ergebnisse für Überleben/Mortalität und neurologische Funktion mit CPC und mRS aufgeführt.

10. Diskussion Mit diesem statistischen Analyseplan stellen wir die verschiedenen Analysen in der Hauptpublikation der TTM-Studie vor, um das Risiko einer Verzerrung der Ergebnisberichterstattung und datengesteuerter Ergebnisse zu vermeiden. Von den vorab festgelegten Ergebnissen der Studie berichten wir in der Hauptveröffentlichung nur über primäre und sekundäre Ergebnisse, da die detaillierten neurologischen Ergebnisse und die Lebensqualität, die die explorativen Ergebnisse darstellen, komplex sind und separate Veröffentlichungen erfordern.

Wir möchten betonen, dass der wichtigste sekundäre Endpunkt, der zusammengesetzte Endpunkt aus schlechter neurologischer Funktion und Mortalität 180 Tage nach dem Herzstillstand, in einer Situation mit einem neutralen Endpunkt im primären Endpunkt bei der Interpretation der Ergebnisse und der Ableitung klinischer Ergebnisse von großer Bedeutung sein wird Implikationen aus dem TTM-Prozess. Da das Überleben ein Ergebnis mit geringem Verzerrungsrisiko ist und nicht anfällig für konkurrierende Risiken ist, weisen frühere Studien und Registerdaten darauf hin, dass eine geringere Stichprobengröße erforderlich ist, um die gleiche Risikominderung zu zeigen, wenn das zusammengesetzte Ergebnis aus Mortalität und schlechter neurologischer Funktion verwendet wird (im Vergleich zu Sterblichkeit/Überleben) war dies die Grundlage für die Reihenfolge der Ergebnisse. Das zusammengesetzte Ergebnis aus schlechter neurologischer Funktion und Mortalität wird hoffentlich von einer höheren Aussagekraft in Bezug auf die Möglichkeit profitieren, ein signifikantes Signal zu finden oder abzulehnen, wenn die Studie auf Überleben ausgerichtet ist, was eine größere Stichprobengröße erfordern würde.

Kommentare zum Multiplizitätsproblem

Es sind ein primärer und fünf sekundäre Ergebnisse zu bewerten:

• Primärer Endpunkt: Überleben

• Sekundäre Ergebnisse

  1. Neurologisch (CPC): binäre Größe
  2. Neurologisch (mRS): binäre Größe
  3. Unerwünschtes Ereignis: binäre Größe
  4. Zu einem bestimmten Zeitpunkt gemessene Gehirnleistungskategorie: binäre Größe
  5. Beste Gehirnleistung im angegebenen Zeitraum: binäre Größe Es gibt also sechs Signifikanztests. Diese müssen hinsichtlich der Multiplizität angepasst werden, um die Wahrscheinlichkeit eines Typ-1-Fehlers (Ablehnung einer wahren Nullhypothese) zu steuern. Eine Möglichkeit, dieses Risiko zu verringern, wäre, die sechs Ergebnisse als eine Gruppe zu behandeln und dabei eine datengesteuerte Anpassung der P-Werte zu verwenden. Das leistungsstärkste Verfahren, das auf den rohen P-Werten basiert, ist wahrscheinlich das von Hommel [7].

Eine Alternative (das Verfahren mit fester Reihenfolge) bestünde darin, die Reihenfolge der Hypothesentests im Voraus festzulegen. (Primäres Ergebnis, erstes sekundäres Ergebnis, zweites sekundäres Ergebnis, - - -, fünftes sekundäres Ergebnis.) Im letzteren Fall ist keine Multiplizitätsanpassung erforderlich. Anschließend wird jeder Test mit einem Signifikanzniveau von 0,05 in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt. Sobald jedoch ein Test nicht signifikant ist, werden die verbleibenden Nullhypothesen ohne Test akzeptiert.

Wenn beispielsweise der primäre Endpunkt und der erste sekundäre Endpunkt auf dem 0,05-Niveau signifikant sind und der zweite sekundäre Endpunkt (mit mRS gemessene neurologische Funktion) unbedeutend ist, werden die Nullhypothesen, die den sekundären Endpunkten 3, 4 und 5 entsprechen, ohne Test akzeptiert .

Ein dritter Ansatz ist das sogenannte Fall-Back-Verfahren, bei dem ebenfalls die feste Hypothesentestsequenz verwendet wird. Wenn ein Test jedoch unbedeutend ist, wird das Verfahren nicht beendet, sondern die nächste Hypothese wird auf einem reduzierten Signifikanzniveau getestet. Dieses Verfahren ermöglicht es auch, die Hypothesen nach ihrer Wichtigkeit und Wahrscheinlichkeit einer Ablehnung zu gewichten.

Hommels Verfahren reagiert empfindlich auf die P-Werte der letzten drei Tests, während dies beim Fallback-Verfahren nicht der Fall ist. Da das erste und zweite der sekundären Ergebnisse wahrscheinlich zu ähnlichen P-Werten führen werden, erscheint es logisch, die meisten Gewichte auf das primäre und das erste sekundäre Ergebnis zu legen.

Basierend auf diesen Überlegungen werden die Analysen im TTM-Versuch mit unbereinigten P-Werten vorgelegt und unter Verwendung des Fallback-Verfahrens hinsichtlich der Multiplizität bereinigt.

11. Schlussfolgerung Abschließend beschreibt dieser Artikel das Prinzip, wie der TTM-Versuch analysiert und in der ersten und Hauptpublikation dargestellt wird. Dadurch minimieren wir das Risiko datengesteuerter Ergebnisse und einer Verzerrung der Ergebnisberichterstattung.

Verweise

1. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Berichterstattung über klinische Studien: eine Überprüfung der Richtlinien für Forschungsförderer. Trials 2008, 9: 66-77.
2. Finfer S, Bellomo R: Warum statistische Analysepläne veröffentlichen? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: Hypothermie nach Herzstillstand sollte weiter evaluiert werden – Eine systematische Überprüfung randomisierter Studien mit Metaanalyse und sequenzieller Studienanalyse. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Zieltemperaturmanagement nach außerklinischem Herzstillstand – eine randomisierte, vom Gutachter verblindete klinische Studie mit Parallelgruppen – Begründung und Design. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Ausschlüsse nach der Randomisierung: das Intention-to-Treat-Prinzip und der Ausschluss von Patienten aus der Analyse. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: Berichterstattung und Analyse von Studien mit stratifizierter Randomisierung in führenden medizinischen Fachzeitschriften: Überprüfung und erneute Analyse. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (Herausgeber): Multiple Testing Problems in Pharmaceutical Statistics. New York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: Die CONSORT-Erklärung: überarbeitete Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität von Berichten über randomisierte Parallelgruppenstudien. JAMA 2001, 285:1987-1991.