Управление целевой температурой после остановки сердца (TTM)

Подробный план статистического анализа для управления целевой температурой после внебольничной остановки сердца

1. Введение Целевая температура тела после внебольничной остановки сердца, рандомизированное слепое клиническое исследование с параллельными группами (испытание TTM) является крупнейшим на сегодняшний день исследованием лечения после остановки сердца и управления температурой в больнице. установка интенсивной терапии.

   Международная конференция по гармонизации надлежащей клинической практики и другие организации рекомендовали проводить анализ клинических испытаний в соответствии с заранее определенным планом [1], чтобы предотвратить предвзятость в отчетах об исходах и результаты анализа, основанные на данных. Ведущие специалисты в области интенсивной терапии считают, что это должно быть не только рекомендацией, но и обязательным условием [2]. Здесь мы описываем план статистического анализа, который был завершен, пока сбор данных в испытании TTM все еще продолжается, и которому будут соответствовать все анализы данных в основной публикации результатов испытания TTM. Руководящая группа ТТМ-испытания единогласно утвердила план статистического анализа 3 декабря 2012 г., набор пациентов из 950 пациентов был завершен 10 января 2013 г., а окончательный контроль запланирован на начало июля 2013 г., после чего база данных будут заблокированы, а затем проанализированы.

2. Обзор исследования Исследование ТТМ представляет собой многоцентровое, многонациональное рандомизированное клиническое исследование с параллельными группами, слепое для оценки исходов, в котором сравнивают два режима строгой целевой температуры 33°C и 36°C у взрослых пациентов, у которых устойчиво восстанавливается спонтанное кровообращение и без сознания после внебольничной остановки сердца, при поступлении в больницу. Предыстория исследования, его дизайн и обоснование ранее были опубликованы [3, 4]. Протокол испытаний TTM (текущая версия 3.3) доступен в Интернете на сайте www.ttm-trial.org. с начала судебного разбирательства. Исследование зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov. NCT01020916 и одобрен Европейской сетью инфраструктуры клинических исследований и Скандинавской группой исследований в области интенсивной терапии.
3. Цель Основная цель ТТМ-испытания состоит в том, чтобы сравнить эффекты двух протоколов строгой целевой температуры в течение первых 36 часов пребывания в больнице после реанимации по поводу внебольничной остановки сердца (4 часа для достижения целевой температуры, 24 часа поддержание заданной температуры и 8 часов согревания). Нулевая гипотеза состоит в том, что нет никакой разницы в выживаемости до конца исследования (180 дней с момента рандомизации последнего пациента) при целевой температуре 33°C по сравнению с 36°C. Чтобы продемонстрировать или отвергнуть разницу в соотношении рисков в 20% между группами, что эквивалентно разнице в медиане времени выживания примерно в один месяц, предполагая пропорциональные риски в группах в течение времени наблюдения, потребуется размер выборки в 900 пациентов с типом 1. риск ошибки 5% и риск ошибки 2-го рода 10%. Для учета пациентов, выбывших из-под наблюдения, целевая популяция установлена ​​на уровне 950 пациентов.
4. Переменные стратификации и дизайна Единственной используемой переменной стратификации является исследовательский центр (больница). Предварительно определенные переменные дизайна, позволяющие скорректировать анализ основного исхода, и предопределенный анализ подгрупп: возраст, пол, первый сердечный ритм (требующий или не требующий разряда), продолжительность остановки сердца и наличие шока при поступлении. .
5. Определение переменных эффективности Исходы определяются как первичные, вторичные и исследовательские (третичные в протоколе исследования). Только первичные и вторичные исходы будут проанализированы для первого опубликованного отчета об испытании TTM из-за сложности поисковых исходов и, следовательно, необходимости в отдельных публикациях.

Первичный исход Первичным исходом является выживание до конца исследования, которое составляет 180 дней с момента рандомизации последнего пациента.

Вторичные исходы, в том числе нежелательные явления. Основные вторичные исходы представляют собой составные исходы

1. плохая неврологическая функция, определяемая как категория эффективности мозга (CPC) 3 или 4, или смерть (CPC 5); и
2. плохая неврологическая функция определяется как 4 или 5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) или смерть (mRS 6)

оценивали через 180 дней (+/- 14 дней) после рандомизации.

Количество участников исследования в каждой категории CPC и mRS будет сообщено отдельно.

Во вторичные исходы включены следующие нежелательные явления: кровотечение, пневмония, электролитные нарушения, гипергликемия, гипогликемия, сердечная аритмия, миоклонические или тонико-клонические судороги, заместительная почечная терапия. Определения нежелательных явлений были описаны ранее [4].

Другими вторичными результатами являются категория мозговой деятельности в отделении интенсивной терапии и при выписке из больницы, а также лучшая категория мозговой деятельности за весь испытательный период.

Исследовательские результаты. Неврологическая функция через 180 дней, определенная с помощью CPC, mRS, опросника информатора о снижении когнитивных функций у пожилых людей (IQCODE), мини-теста психического состояния (MMSE) и двух простых вопросов: 1a. За последние две недели вам требовалась помощь другого человека для ваших повседневных дел? (Если да: 1б. Это новая ситуация после остановки сердца?) и 2. Считаете ли вы, что полностью восстановили свое психическое состояние после остановки сердца? [4].

Качество жизни определяется с помощью краткой формы 36.

6. Точки данных Исходные переменные

• Секс
• Возраст
• Сопутствующие заболевания*
• Хроническая сердечная недостаточность (NYHA 3 или хуже)
• Предыдущий острый инфаркт миокарда
• Ишемическая болезнь сердца
• Предыдущая сердечная аритмия
• Предыдущая остановка сердца
• Артериальная гипертензия
• Предыдущая транзиторная ишемическая атака или инсульт
• эпилепсия
• Сахарный диабет
• Астма или хроническая обструктивная болезнь легких
• Хронический гемо- или перитонеальный диализ
• Цирроз печени
• Гематологическая злокачественность
• Другое злокачественное новообразование
• Синдром приобретенного иммунодефицита
• Алкоголизм
• Злоупотребление наркотиками внутривенно
• Другой иммунодефицит
• Преморбидная категория мозговой активности (CPC)
• Предшествующее чрескожное коронарное вмешательство
• Предшествующее коронарное шунтирование
• Предыдущая операция на клапане
• Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор и/или кардиостимулятор
• Возраст
• Догоспитальные переменные
• Место остановки сердца
• Прохожий стал свидетелем задержания
• Сердечно-легочная реанимация (СЛР) свидетелем
• Первый контролируемый ритм по прибытии скорой медицинской помощи
• Использование активного компрессионно-декомпрессионного устройства
• Время от остановки сердца до начала основных реанимационных мероприятий
• Время от ареста до начала расширенного жизнеобеспечения
• Время от остановки до восстановления спонтанного кровообращения
• Данные о поступлении
• Первая измеренная температура (барабанная)
• Шкала комы Глазго (комбинированная оценка)
• рН
• лактат
• Шок при поступлении

• Острый инфаркт с подъемом сегмента ST или новая блокада левой ножки пучка Гиса

  • О коморбидности будет сообщаться только в том случае, если частота выше или равна 5% в любой из групп вмешательства. Преморбидный CPC будет сообщен независимо от частоты.

Переменные периода вмешательства. Центральная температура, измеренная в основном в мочевом пузыре, будет сообщаться по часам в течение 36 часов периода вмешательства.

Неврологическое прогнозирование и прекращение лечения Число и доля пациентов, все еще находящихся в коме через 72 часа после окончания периода вмешательства, которым был проведен неврологический прогноз слепым врачом. Количество больных, не доживших до неврологического прогноза, и их предполагаемая причина смерти, включая ограничения в уходе и причины этого. Количество больных с электроэнцефалограммой, соматосенсорными вызванными потенциалами, магнитно-резонансной томографией, компьютерной томографией головы.

Сопутствующее кардиологическое лечение Количество пациентов, получающих коронарографию, чрескожное коронарное вмешательство и аортокоронарное шунтирование, разделенных на три временные группы (сразу после поступления, во время вмешательства или при седации в отделении интенсивной терапии и после восстановления сознания. Количество пациентов, получающих внутриаортальную баллонную контрпульсацию, другие вспомогательные механические устройства, временный кардиостимулятор, постоянный кардиостимулятор и имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.

Другие описательные переменные Будут указаны количество дней в отделении интенсивной терапии и дней на искусственной вентиляции легких во время индексной госпитализации в отделение интенсивной терапии и дней в больнице в рамках индексной госпитализации.

7. Общие принципы анализа

1. Анализы будут проводиться в соответствии с модифицированным принципом намерения лечить [5], если не указано иное.
2. Все значимые тесты будут двусторонними с максимальным риском ошибки первого рода 5%.
3. Первичный анализ первичных и вторичных исходов будет проводиться для модифицированной популяции, намеренной лечиться, с поправкой на переменную стратификации, указанную в протоколе [6], и, при необходимости, с использованием наборов данных, полученных с использованием множественных импутаций (см. ниже). Нескорректированный анализ и анализ с поправкой как на стратификацию, так и на предопределенные проектные переменные будут выполняться как анализы чувствительности. Другие анализы также могут быть выполнены с использованием, например, немного другое население. Если результаты этих анализов не согласуются с первичными анализами, это будет обсуждаться. Тем не менее, выводы исследования по-прежнему будут основываться на первичных анализах.
4. Тесты взаимодействия между вмешательством и каждой переменной плана, используемые для определения подгрупп, носят исследовательский характер.
5. Риски будут представлены в виде соотношений рисков или соотношений рисков с 95% доверительным интервалом (ДИ) или с пределами, как указано в пункте 6.
6. Если для указанного первичного или вторичного исхода данных не хватает менее чем на 5 %, мы проведем полный анализ случая без вменения отсутствующих значений. При пропуске более 5% мы проводим тест Литтла. Если тест показывает, что полный набор данных о случаях представляет собой случайную выборку, мы продолжим без вменения пропущенных значений и проанализируем полные случаи. Если тест Литтла показывает, что набор данных полных случаев не является случайной выборкой из общего набора данных, мы сообщим точечные оценки и их 95% доверительные интервалы, применяя вменение наихудшего/наилучшего сценария для отсутствующих значений. Если анализ наихудшего/наилучшего случая позволяет сделать один и тот же вывод, мы не будем выполнять множественное вменение. Однако, если вменение наихудшего/наилучшего случая дает разные выводы, будет выполнено множественное вменение, в результате чего будет создано 10 наборов вмененных данных при допущении случайного отсутствия. Результатом испытания будет объединенный эффект вмешательства и 95% ДИ анализа наборов данных после многократного вменения.

В первую очередь будут представлены наблюдаемые P-значения первичных и пяти вторичных исходов. Однако множественность, возможная причина ложных статистически значимых P-значений, может быть проблемой, когда представлены результаты нескольких исходов. Поэтому мы хотим представить дополнительный анализ, являющийся результатом с P-значениями, скорректированными на множественность в соответствии с процедурой отката [7]. P-значения с поправкой на множественность будут представлены и обсуждены в связи с нескорректированными P-значениями. Эта корректировка может потребоваться для контроля общей вероятности ошибки 1-го типа (отказ от нулевой гипотезы, которая на самом деле верна) и поддержания коэффициента ошибки по отношению к семейству ниже 0,05, как того требует большинство регулирующих органов. Это будет сделано путем указания веса приписанных им гипотез в соответствии с их важностью. Последовательность, в которой будут проверяться гипотезы, и их индивидуальные веса (в скобках) будут следующими: первичный исход (0,50), первый вторичный исход (0,25), второй вторичный исход (0,0625), третий вторичный исход (0,0625), четвертый вторичный исход. результат (0,0625) и пятый вторичный результат (0,0625). Проблема множественности дополнительно освещается в разделе «Обсуждение».

8. Статистический анализ. Профиль исследования. Поток участников исследования будет отображаться на диаграмме CONSORT, как показано во вставке 1 [8]. Будет сообщено о количестве прошедших скрининг пациентов, которые выполнили критерии включения в исследование, и числе, включенных в первичный и вторичный анализы, а также обо всех причинах исключения из первичных и вторичных анализов.

Первичный результат Будут представлены частоты и проценты на группу, а также коэффициенты риска с 95% ДИ. Первичный результат будет проанализирован с использованием регрессии Кокса с корректирующими переменными, указанными ниже. Предположение о пропорциональном риске для групп лечения будет проверено путем тестирования на наличие взаимодействия между вмешательством и временем, а также путем построения графиков кумулятивных функций риска для групп вмешательства.

1. Первый анализ первичного исхода с поправкой на переменную стратификации будет проводиться на пациентах, которые соответствовали критериям включения и не соответствовали критериям исключения на момент рандомизации. Пациенты, которые не соответствовали критериям включения и не подвергались вмешательству (регулированию температуры) и были ошибочно рандомизированы, будут исключены в соответствии с модифицированным принципом намерения лечить.
2. Второй анализ первичного результата будет проводиться для пациентов, которые соответствовали критериям включения и не соответствовали критериям исключения и не имели каких-либо серьезных нарушений протокола (анализ по протоколу).
3. Третий анализ основного результата будет анализом, скорректированным как для переменной стратификации, так и для переменных дизайна.
4. Вышеупомянутый анализ будет повторяться с сайтами, сгруппированными как переменная, указывающая, был ли пациент отнесен к двум центрам, в которых было распределено большинство пациентов, или к одному из других центров (что будет составлять примерно ¼ исследуемой популяции).

Вторичные исходы, включая неблагоприятные события Будут сообщаться о частоте и процентах на группу, а также о соотношении рисков с 95% ДИ. Стандартный Chi2-тест будет использоваться для оценки влияния лечения на бинарные и категориальные исходы. Для скорректированного первичного анализа будет использоваться анализ логистической регрессии. Тест Уилкоксона-Манна-Уитни будет использоваться для непрерывных результатов. Будет сообщено только о тестировании значимости комбинированных исходов смертности и плохого неврологического исхода по сравнению с выживаемостью с хорошим неврологическим исходом; а не по отдельным подбаллам CPC и mRS. Для неблагоприятных событий будет проводиться Chi2-тест на наличие одного или нескольких нежелательных явлений по сравнению с отсутствием неблагоприятных явлений. Если существует значительная разница между группами лечения в частоте нежелательных явлений, мы попытаемся определить, какие из событий обуславливают эту разницу. Однако мы признаем низкую мощность для проведения анализов в этом случае.

Характеристики пациентов в сравнении с исходными данными Описание перечисленных выше исходных характеристик будет представлено по группам лечения. Дискретные переменные будут суммированы по частотам и процентам. Проценты будут рассчитываться в зависимости от количества пациентов, по которым имеются данные. Там, где значения отсутствуют, будет указан фактический знаменатель.

Непрерывные переменные будут суммированы с использованием стандартных показателей центральной тенденции и дисперсии либо с использованием среднего +/- стандартного отклонения для данных с нормальным распределением, либо с использованием медианы и межквартильного диапазона для данных с ненормальным распределением.

Переменные периода вмешательства Средние значения фактической измеренной температуры в двух группах вмешательства будут отображаться на графике со средним значением +/- 2 стандартных отклонения.

Неврологический прогноз и отмена лечения, сопутствующее кардиологическое лечение и другие описательные переменные

Описание базовых характеристик, перечисленных выше, будет представлено по группам лечения без проверки значимости. Дискретные переменные будут суммированы по частотам и процентам. Проценты будут рассчитываться в зависимости от количества пациентов, по которым имеются данные. Там, где значения отсутствуют, будет указан фактический знаменатель.

Непрерывные переменные будут суммированы с использованием стандартных показателей центральной тенденции и дисперсии либо с использованием среднего +/- стандартного отклонения для данных с нормальным распределением, либо с использованием медианы и межквартильного диапазона для данных с ненормальным распределением.

9. Схема рисунков и таблиц. Рисунок 1 представляет собой блок-схему CONSORT, указанную выше. Рисунок 2 представляет собой график температуры для двух групп с часами от 0 до 36 по оси x и средней температурой с +/- 2 стандартными отклонениями по оси y.

Рисунок 3 представляет собой график выживаемости Каплана-Мейера в двух группах в течение испытательного периода (32 месяца).

Рисунок 4 представляет собой диаграмму Фореста эффектов вмешательства, стратифицированных по переменным плана: возраст, разделенный вокруг медианы, пол, продолжительность остановки сердца, разделенная вокруг медианы, начальный сердечный ритм, требующий или не требующий разряда, а также наличие или отсутствие кардиогенного шока в поступление в больницу.

Во всех таблицах будет указана переменная в соответствии с группами рандомизации:

Таблицы 1 и 2 сообщают о фоновых переменных. В таблице 3 представлены переменные отделения интенсивной терапии и стационарного пребывания. Таблица 4 будет сообщать о нежелательных явлениях. В таблице 5 представлены 180-дневные результаты для выживаемости/смертности и неврологической функции с CPC и mRS.

10. Обсуждение В этом плане статистического анализа мы представляем различные анализы в основной публикации исследования ТТМ, чтобы избежать рисков систематической ошибки в отчетах о результатах и ​​результатов, основанных на данных. Из заранее определенных исходов в исследовании мы решили сообщать только первичные и вторичные в основной публикации из-за сложности подробных неврологических исходов и качества жизни, которые составляют исследовательские исходы, требующие отдельных публикаций.

Мы хотели бы подчеркнуть, что основной вторичный исход, являющийся комбинированным исходом плохой неврологической функции и смертности через 180 дней после остановки сердца, будет иметь большое значение в ситуации нейтрального исхода в первичном исходе, при интерпретации результатов и получении клинических результатов. последствия ТТМ-теста. Поскольку выживаемость является исходом с низким риском систематической ошибки, не подверженным конкурирующим рискам, а более ранние исследования и данные регистров указывают на меньший размер выборки, необходимый для демонстрации такого же снижения риска при использовании комбинированного исхода смертности и плохой неврологической функции (по сравнению с смертность/выживаемость), это было основой для порядка исходов. Мы надеемся, что составной результат плохой неврологической функции и смертности выиграет за счет увеличения мощности в отношении возможности обнаружения или отклонения значимого сигнала, когда испытание рассчитано на выживаемость, что потребует большего размера выборки.

Комментарии к проблеме множественности

Необходимо оценить один первичный и 5 вторичных исходов:

• Первичный результат: выживание

• Вторичные результаты

  1. Неврологический (CPC): бинарная величина
  2. Неврологический (mRS): бинарная величина
  3. Побочное явление: бинарное количество
  4. Категория мозговой деятельности, измеренная в указанный момент времени: двоичная величина
  5. Наилучшая мозговая деятельность в указанный период: бинарная величина Таким образом, существует шесть тестов значимости. Они должны быть скорректированы на множественность, чтобы контролировать вероятность ошибки типа 1 (отказ от нулевой гипотезы, которая является истинной). Одним из способов уменьшить этот риск было бы рассматривать шесть результатов как одну группу, используя корректировку P-значений на основе данных. Наиболее мощная процедура, основанная на необработанных P-значениях, вероятно, принадлежит Hommel [7].

Альтернативой (процедура фиксированной последовательности) может быть указание последовательности проверки гипотез заранее. (Первичный исход, первый вторичный исход, второй вторичный исход, - - -, пятый вторичный исход.) В этом последнем случае регулировка кратности не потребуется. Затем каждый тест будет выполняться на уровне значимости 0,05 в указанном порядке. Однако, как только проверка окажется незначимой, оставшиеся нулевые гипотезы будут приняты без проверки.

Например, если первичный исход и первый вторичный исход значимы на уровне 0,05, а второй вторичный исход (неврологическая функция, измеренная с помощью mRS) незначителен, нулевые гипотезы, соответствующие вторичным исходам 3, 4 и 5, будут приняты без проверки. .

Третий подход — это так называемая процедура отката, в которой также используется последовательность проверки фиксированной гипотезы. Однако, если проверка незначима, процедура не останавливается, а проверяется следующая гипотеза с пониженным уровнем значимости. Эта процедура также позволяет взвешивать гипотезы в соответствии с их важностью и вероятностью отклонения.

Процедура Хоммеля чувствительна к P-значениям последних трех тестов, в то время как процедура возврата не чувствительна. Поскольку первый и второй вторичные исходы, вероятно, будут давать одинаковые P-значения, кажется логичным присвоить большую часть весов первичному и первому вторичным исходам.

На основании этих соображений анализы в испытании TTM будут представлены с нескорректированными значениями P, а также с поправкой на множественность с использованием процедуры отката.

11. Заключение В заключение в этой статье описывается принцип анализа и представления исследования ТТМ в первой и основной публикации. Благодаря этому мы минимизируем риск для результатов, основанных на данных, и предвзятости в отчетах о результатах.

Рекомендации

1. Дван К., Гэмбл С., Уильямсон П.Р., Альтман Д.Г.: Отчетность о клинических испытаниях: обзор рекомендаций спонсоров исследований. Испытания 2008, 9: 66-77.
2. Финфер С., Белломо Р.: Зачем публиковать планы статистического анализа? Crit Care Resusc 2009, 11 (1): 5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: Гипотермия после остановки сердца должна быть дополнительно оценена. Систематический обзор рандомизированных исследований с метаанализом и последовательным анализом испытаний. Int J Кардиол. 2011, 151:333-341.
4. Нильсен Н., Веттерслев Дж., Аль-Субайе Н., Андерссон Б., Бро-Джеппесен Дж., Бишоп Г., Брунетти И., Крэншоу Дж., Кронберг Т., Эдквист К., Эрлинге Д., Гаше Ю., Гловер Г., Хассагер К., Хорн Дж., Ховденес Дж., Джонссон Дж., Кьергор Дж., Койпер М., Лангорген Дж., Макен Л., Мартинелл Л., Мартнер П., Пеллис Т., Пелоси П., Петерсен П., Перссон С., Рундгрен М., Саксена М., Свенссон Р., Стаммет П., Торен А., Унден Дж., Уолден А., Вальског Дж., Ваншер М., Уайз М.П., ​​Вайон Н., Анеман А., Фриберг Х.: Управление целевой температурой после внебольничной остановки сердца - рандомизированное клиническое исследование с параллельными группами, ослепленное оценщиком - обоснование и дизайн. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Исключение после рандомизации: принцип намерения лечить и исключение пациентов из анализа. BMJ 2002, 325:652-654
6. Кахан Б.К., Моррис Т.П.: Отчетность и анализ испытаний с использованием стратифицированной рандомизации в ведущих медицинских журналах: обзор и повторный анализ. БМЖ 2012, 344:e5840
7. Дмитриенко А., Тамхане А.С., Бретц Ф. (редакторы): Проблемы множественного тестирования в фармацевтической статистике. Нью-Йорк: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Мохер Д., Шульц К.Ф., Альтман Д.: Заявление CONSORT: пересмотренные рекомендации по улучшению качества отчетов о рандомизированных исследованиях с параллельными группами. ЯМА 2001, 285:1987-1991.