Måltemperaturstyring efter hjertestop (TTM)

Detaljeret statistisk analyseplan for måltemperaturstyring efter forsøg med hjertestop uden for hospitalet

1. Introduktion Måltemperaturstyringen efter hjertestop uden for hospitalet, et randomiseret, parallel-gruppe, assessor-blindet klinisk forsøg (TTM-forsøget) er det hidtil største forsøg i post-hjertestopbehandling og i temperaturstyring i intensiv pleje.

   For at forhindre skævhed i resultatrapportering og datadrevne analyseresultater har den internationale konference om harmonisering af god klinisk praksis og andre anbefalet, at kliniske forsøg skal analyseres i henhold til en forudspecificeret plan [1]. Førende eksperter i intensivafdelingen har slået til lyd for, at dette ikke kun bør være en anbefaling, men snarere en forudsætning [2]. Her beskriver vi den statistiske analyseplan, der er færdiggjort, mens dataindsamlingen i TTM-forsøget stadig pågår, og som alle dataanalyser i hovedpublikationen af ​​TTM-forsøgets resultater vil følge. Styregruppen for TTM-forsøget godkendte enstemmigt den statistiske analyseplan 3. december 2012, patientrekruttering på 950 patienter blev afsluttet 10. januar 2013, og den endelige opfølgning forventes at finde sted i begyndelsen af ​​juli 2013, hvorefter databasen vil blive låst og derefter analyseret.

2. Forsøgsoversigt TTM-studiet er et multicenter, multinationalt, resultatbedømmer-blindet, parallelgruppe, randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner to strenge måltemperaturregimer på 33°C og 36°C hos voksne patienter, som har vedvarende tilbagevenden af ​​spontan cirkulation og er bevidstløs efter hjertestop uden for hospitalet, ved indlæggelse på hospitalet. Undersøgelsens baggrund, design og begrundelse er tidligere blevet offentliggjort [3, 4]. TTM-trial-protokollen (nuværende version 3.3) har været tilgængelig online på www.ttm-trial.org siden starten af ​​retssagen. Forsøget er registreret på clinicaltrials.gov NCT01020916 og er godkendt af European Clinical Research Infrastructure Network og Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Formål Det primære formål med TTM-forsøget er at sammenligne virkningerne af to strenge måltemperaturprotokoller for de første 36 timers hospitalsophold efter genoplivning fra hjertestop uden for hospitalet (4 timer for at nå måltemperaturen, 24 timers opretholdelse af måltemperatur og 8 timers genopvarmning). Nulhypotesen er, at der ikke er nogen forskel i overlevelse indtil afslutningen af ​​forsøget (180 dage fra randomisering af sidste patient) med en måltemperatur på 33°C sammenlignet med 36°C. For at påvise eller afvise en Hazard Ratio-forskel på 20 % mellem grupperne, svarende til ca. en måneds forskel i median overlevelsestid under forudsætning af proportionale farer i grupperne under observationstiden, ville en prøvestørrelse på 900 patienter være nødvendig med en type-1 fejlrisiko på 5 % og en type 2 fejlrisiko på 10 %. For at give mulighed for patienter, der ikke længere skal følges op, er målpopulationen sat til 950 patienter.
4. Stratifikations- og designvariabler Den eneste anvendte stratifikationsvariabel er forsøgssted (hospital). Foruddefinerede designvariabler, der giver mulighed for en justeret analyse af det primære resultat, og foruddefinerede undergruppeanalyser er: alder, køn, først præsenterende hjerterytme (chokbar eller ikke-chokbar), varighed af hjertestop og tilstedeværelse af shock ved indlæggelsen .
5. Definition af effektvariablerne Resultaterne er defineret som primære, sekundære og eksplorative (tertiære i forsøgsprotokollen). Kun primære og sekundære resultater vil blive analyseret for den første publicerede rapport af TTM-forsøget på grund af kompleksiteten af ​​de eksplorative resultater og dermed behov for separate publikationer.

Primært resultat Det primære resultat er overlevelse indtil afslutningen af ​​forsøget, hvilket vil være 180 dage fra randomisering af den sidste patient.

Sekundære udfald inklusive uønskede hændelser De vigtigste sekundære udfald er de sammensatte udfald af

1. dårlig neurologisk funktion defineret som Cerebral Performance Category (CPC) 3 eller 4, eller død (CPC 5); og
2. dårlig neurologisk funktion defineret som modificeret Rankin Scale (mRS) 4 eller 5 eller død (mRS 6)

vurderet efter 180 dage (+/- 14 dage) fra randomisering.

Antallet af undersøgelsesdeltagere i hver kategori af CPC og mRS vil blive rapporteret separat.

Følgende bivirkninger er inkluderet i de sekundære udfald: blødning, lungebetændelse, elektrolytforstyrrelser, hyperglykæmi, hypoglykæmi, hjertearytmi, myokloniske eller tonisk-kloniske anfald, nyreudskiftningsterapi. Definitioner for de uønskede hændelser er blevet beskrevet tidligere [4].

Andre sekundære resultater er Cerebral Performance Category på intensivafdeling og hospitalsudskrivning og bedste Cerebral Performance Category under hele forsøgsperioden.

Udforskende resultater Neurologisk funktion efter 180 dage defineret med CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini mental state eksamen (MMSE) og to simple spørgsmål: 1a. Har du i de sidste to uger haft brug for hjælp fra en anden person til dine daglige aktiviteter? (Hvis ja: 1b. Er dette en ny situation efter hjertestop?), og 2. Føler du, at du er kommet fuldstændig mentalt tilbage efter dit hjertestop? [4].

Livskvalitet defineret med Short-Form 36.

6. Datapunkter Baselinevariabler

• Køn
• Alder
• Comorbidities*
• Kronisk hjertesvigt (NYHA 3 eller værre)
• Tidligere akut myokardieinfarkt
• Iskæmisk hjertesygdom
• Tidligere hjertearytmi
• Tidligere hjertestop
• Arteriel hypertension
• Tidligere forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde
• Epilepsi
• Diabetes mellitus
• Astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom
• Kronisk hæmo- eller peritonealdialyse
• Levercirrhose
• Hæmatologisk malignitet
• Anden malignitet
• Erhvervet immundefektsyndrom
• Alkoholisme
• Intravenøst ​​stofmisbrug
• Anden immundefekt
• Præmorbid Cerebral Performance Category (CPC)
• Tidligere perkutan koronar intervention
• Tidligere koronar bypass-transplantation
• Tidligere klapkirurgi
• Implanterbar cardioverter-defibrillator og/eller pacemaker
• Alder
• Præhospitale variabler
• Sted for hjertestop
• Tilskuer var vidne til anholdelse
• Tilstedeværende hjerte-lunge-redning (HLR)
• Første overvåget rytme ved ankomsten af ​​akutlægetjenesten
• Brug af aktiv kompression-dekompressionsenhed
• Tid fra hjertestop til start af grundlæggende livsstøtte
• Tid fra anholdelse til start af avanceret livsstøtte
• Tid fra arrestation til tilbagevenden af ​​spontan cirkulation
• Data om optagelse
• Første målte temperatur (trommehinde)
• Glasgow Coma Scale (kombineret score)
• pH
• Laktat
• Chok ved indlæggelse

• Akut ST-elevationsinfarkt eller ny venstre grenblok

  • En komorbiditet vil kun blive rapporteret, hvis frekvensen er over eller lig med 5 % i nogen af ​​interventionsgrupperne. Præmorbid CPC vil blive rapporteret uanset hyppigheden.

Interventionsperiodevariable Kernetemperatur primært målt i urinblæren vil blive rapporteret pr. time i de 36 timer af interventionsperioden.

Neurologisk prognose og tilbagetrækning af pleje Antal og andel af patienter, der stadig er i koma 72 timer efter afslutningen af ​​den interventionsperiode, der har gennemgået neurologisk prognose af en blindet læge. Antal patienter, som ikke overlevede før neurologisk prognose og deres formodede dødsårsag, inklusive begrænsninger i pleje og årsager hertil. Antal patienter med elektroencefalogram, somatosensorisk fremkaldte potentialer, magnetisk resonansbilleddannelse, computertomografi af hovedet.

Samtidige kardiologiske behandlinger Antal patienter, der får koronar angiografi, perkutan koronar intervention og koronar bypass-transplantation, opdelt i tre tidsgrupper (umiddelbart efter indlæggelse, under intervention eller ved sedering på intensivafdelingen og efter at være kommet til bevidsthed. Antal patienter, der modtager intraaortaballonpumpe, anden mekanisk hjælpeanordning, midlertidig pacemaker, permanent pacemaker og implanterbar cardioverter-defibrillator.

Andre beskrivende variable Antal dage på intensiv afdeling og dage på mekanisk ventilation under indekset ICU-indlæggelse og dage på hospitalet inden for indeksindlæggelsen vil blive rapporteret.

7. Generelle analyseprincipper

1. Analyser vil blive udført i henhold til det modificerede intention-to-treat princip [5], hvis ikke andet er angivet.
2. Alle signifikanstest vil være tosidede med en maksimal type 1 fejlrisiko på 5 %
3. De primære analyser af primære og sekundære resultater vil være dem af den modificerede intention-to-treat population justeret for den protokol specificerede stratifikationsvariabel [6] og om nødvendigt ved hjælp af datasæt genereret ved hjælp af multiple imputationer (se nedenfor). En ujusteret analyse og en analyse, der justerer for både stratifikation og foruddefinerede designvariabler, vil blive udført som følsomhedsanalyser. Andre analyser kan også udføres ved brug af f.eks. en lidt anden befolkning. Hvis resultaterne af disse analyser ikke stemmer overens med de primære analyser, vil dette blive diskuteret. Ikke desto mindre vil undersøgelsens konklusioner stadig være dem, der er baseret på de primære analyser.
4. Testene for interaktion mellem interventionen og hver designvariabel, der bruges til at identificere undergrupper, er undersøgende.
5. Risici vil blive rapporteret som hazard ratios eller risikoforhold med 95 % konfidensinterval (CI) eller med grænser som angivet under punkt 6.
6. Hvis der mangler data for et specificeret primært eller sekundært resultat på mindre end 5 %, udfører vi en komplet case-analyse uden at imputere manglende værdier. Hvis der mangler mere end 5 %, udfører vi Littles test. Hvis testen indikerer, at det komplette casedatasæt er en tilfældig stikprøve, fortsætter vi uden at imputere manglende værdier og analyserer de komplette tilfælde. Hvis Littles test indikerer, at datasættet af komplette tilfælde ikke er en tilfældig stikprøve af det samlede datasæt, vil vi rapportere punktestimaterne og deres 95 % konfidensgrænser ved at anvende en værste/bedste scenarie-imputation for de manglende værdier. Hvis worst/best case-analyserne tillader den samme konklusion, udfører vi ikke multiple imputation. Men hvis den værste/bedste imputation giver forskellige konklusioner, udføres multipel imputation, hvilket skaber 10 imputerede datasæt under antagelsen om manglende tilfældig. Resultatet af forsøget vil være den samlede interventionseffekt og 95 % CI af analyserne af datasættene efter multiple imputation.

Primært vil de observerede P-værdier for de primære og fem sekundære resultater blive præsenteret. Imidlertid kan multiplicitet, en muligvis årsag til falske statistisk signifikante P-værdier, være et problem, når resultatet af flere udfald præsenteres. Vi ønsker derfor at præsentere en supplerende analyse, der er resultatet med P-værdier justeret for multiplicitet i henhold til fall-back proceduren [7]. P-værdierne korrigeret for multiplicitet vil blive præsenteret og diskuteret i forhold til de ujusterede P-værdier. Denne justering kan være nødvendig for at kontrollere den overordnede sandsynlighed for en type 1-fejl (afvisning af en nulhypotese, der faktisk er sand) og holde den familiemæssige fejlrate under 0,05 som krævet af de fleste reguleringsorganer. Dette vil blive gjort ved at specificere vægten af ​​de hypoteser, der er tildelt dem i henhold til deres betydning. Rækkefølgen, hvori hypoteserne vil blive testet og deres individuelle vægte (i parentes) vil være: det primære resultat (0,50), første sekundære resultat (0,25), andet sekundært resultat (0,0625), tredje sekundært resultat (0,0625), fjerde sekundært resultat udfald (0,0625) og femte sekundært udfald (0,0625). Multiplicitationsproblemet belyses yderligere i diskussionsafsnittet.

8. Statistiske analyser Forsøgsprofil Flow af undersøgelsesdeltagere vil blive vist i et CONSORT-diagram som vist i boks 1 [8]. Antallet af screenede patienter, der opfyldte undersøgelsens inklusionskriterier og antallet inkluderet i de primære og sekundære analyser samt alle årsager til eksklusioner i primære og sekundære analyser vil blive rapporteret.

Primært udfald Frekvenser og procenter pr. gruppe, samt fareforhold med 95 % CI vil blive rapporteret. Det primære resultat vil blive analyseret ved hjælp af Cox-regression med justeringsvariable angivet nedenfor. Den proportionelle fareantagelse på tværs af behandlingsgrupper vil blive kontrolleret ved at teste, om der er en interaktion mellem intervention og tid, og ved at plotte kumulative farefunktioner for interventionsgrupper.

1. Den første analyse af det primære resultat, korrigeret for stratifikationsvariablen, vil være på de patienter, der opfyldte inklusionskriterierne og ikke opfyldte eksklusionskriterierne på tidspunktet for randomiseringen. Patienter, der ikke opfyldte inklusionskriterierne og ikke modtog interventionen (temperaturstyring) og fejlagtigt blev randomiseret, vil blive ekskluderet i henhold til det modificerede intention to treat-princip.
2. Den anden analyse af det primære resultat vil være på patienter, der opfyldte inklusionskriterierne og ikke opfyldte eksklusionskriterierne og ikke havde nogen større protokolovertrædelser (per-protokolanalyse).
3. Den tredje analyse af det primære resultat vil være en analyse justeret for både stratifikationsvariablen og designvariablerne.
4. Ovenstående analyser vil blive gentaget med steder grupperet som en variabel, der angiver, om patienten er blevet tildelt af de 2 steder, der har tildelt flest patienter, eller et af de andre steder (hvilket ville være ca. ¼ af forsøgspopulationen).

Sekundære udfald, herunder uønskede hændelser. Frekvenser og procenter pr. gruppe, samt risikoforhold med 95 % CI vil blive rapporteret. En standard Chi2-test vil blive brugt til at vurdere effekten af ​​behandling på binære og kategoriske resultater. Til de justerede primære analyser vil der blive anvendt logistisk regressionsanalyse. Wilcoxon-Mann-Whitneys test vil blive brugt til kontinuerlige resultater. Der vil kun blive rapporteret signifikanstest på de sammensatte resultater dødelighed og dårligt neurologisk resultat versus overlevelse med godt neurologisk resultat; ikke på de individuelle sub-scores af CPC og mRS. For bivirkninger vil der være en Chi2-test på at have en eller flere bivirkninger versus at have ingen bivirkninger. Hvis der er en signifikant forskel mellem behandlingsgrupperne i forekomst af uønskede hændelser, vil vi forsøge at afgrænse hvilke af hændelserne, der driver denne forskel. Men vi anerkender den lave effekt til at udføre analyser i dette tilfælde.

Karakteristika for patienter med baseline-sammenligninger Beskrivelse af baseline-karakteristika anført ovenfor vil blive præsenteret efter behandlingsgruppe. Diskrete variable vil blive opsummeret med frekvenser og procenter. Procentsatser vil blive beregnet i henhold til antallet af patienter, hvor data er tilgængelige. Hvor værdier mangler, vil den faktiske nævner blive angivet.

Kontinuerlige variable vil blive opsummeret ved hjælp af standardmål for central tendens og spredning, enten ved brug af middel +/- standardafvigelse for data med normalfordeling eller median- og interkvartilområde for ikke-normalfordelte data.

Interventionsperiodevariable Middelværdierne af den faktisk målte temperatur i de to interventionsgrupper vil blive vist i en graf med middelværdi, +/- 2 standardafvigelser.

Neurologisk prognose og tilbagetrækning af pleje, samtidige kardiologiske behandlinger og andre beskrivende variabler

Beskrivelse af basislinjekarakteristika anført ovenfor vil blive præsenteret for behandlingsgruppe uden signifikanstest. Diskrete variable vil blive opsummeret med frekvenser og procenter. Procentsatser vil blive beregnet i henhold til antallet af patienter, hvor data er tilgængelige. Hvor værdier mangler, vil den faktiske nævner blive angivet.

Kontinuerlige variable vil blive opsummeret ved hjælp af standardmål for central tendens og spredning, enten ved brug af middel +/- standardafvigelse for data med normalfordeling eller median- og interkvartilområde for ikke-normalfordelte data.

9. Oversigt over figurer og tabeller Figur 1 vil være et CONSORT-flowdiagram som specificeret ovenfor. Figur 2 vil være en temperaturgraf for de to grupper med time 0 til 36 på x-aksen og middeltemperatur med +/- 2 standardafvigelser på y-aksen.

Figur 3 vil være et Kaplan-Meier plot af overlevelse i de to grupper i forsøgsperioden (32 måneder).

Figur 4 vil være et skovplot af interventionseffekter stratificeret for designvariablerne: alder dikotomeret omkring medianen, køn, varighed af hjertestop dikotomiseret omkring medianen, initial hjerterytme stødbar eller ikke-chokbar, og tilstedeværelse eller fravær af kardiogent shock kl. indlæggelse på hospitalet.

Alle tabeller vil rapportere variabel i henhold til randomiseringsgrupper:

Tabel 1 og 2 vil rapportere baggrundsvariabler. Tabel 3 vil rapportere variabler for intensiv afdeling og hospitalsophold. Tabel 4 vil rapportere uønskede hændelser. Tabel 5 vil rapportere 180-dages resultater for overlevelse/dødelighed og neurologisk funktion med CPC og mRS.

10. Diskussion Med denne statistiske analyseplan præsenterer vi de forskellige analyser i hovedpublikationen af ​​TTM-forsøget for at undgå risici for udfaldsrapporteringsbias og datadrevne resultater. Af de forudspecificerede resultater i forsøget vælger vi kun at rapportere primære og sekundære i hovedpublikationen, på grund af kompleksiteten af ​​de detaljerede neurologiske resultater og livskvalitet, der udgør de eksplorative resultater, hvilket kræver separate publikationer.

Vi vil gerne understrege, at det primære sekundære udfald er det sammensatte resultat af dårlig neurologisk funktion og dødelighed 180 dage efter hjertestop vil være af stor betydning i en situation med et neutralt udfald i det primære udfald, når resultaterne skal fortolkes og udledes kliniske implikationer fra TTM-forsøget. Da overlevelse er et resultat med lav risiko for bias, ikke udsat for konkurrerende risici, og tidligere forsøg og registerdata indikerer en lavere stikprøvestørrelse, der er nødvendig for at vise den samme risikoreduktion, når det sammensatte resultat af dødelighed og dårlig neurologisk funktion anvendes (sammenlignet med dødelighed/overlevelse), var dette grundlaget for rækkefølgen af ​​resultaterne. Det sammensatte resultat af dårlig neurologisk funktion og dødelighed vil forhåbentlig drage fordel af en øget kraft med hensyn til muligheden for at finde eller afvise et signifikant signal, når forsøget drives til overlevelse, hvilket ville kræve en større prøvestørrelse.

Kommentarer til mangfoldighedsproblemet

Der er et primært og 5 sekundære resultater, der skal vurderes:

• Primært resultat: overlevelse

• Sekundære resultater

  1. Neurologisk (CPC): binær mængde
  2. Neurologisk (mRS): binær mængde
  3. Uønsket hændelse: binær mængde
  4. Cerebral præstationskategori målt på et bestemt tidspunkt: binær mængde
  5. Bedste cerebrale ydeevne i den specificerede periode: binær mængde Der er således seks signifikanstest. Disse skal justeres for multiplicitet for at kontrollere sandsynligheden for en type-1-fejl (afvisning af en nulhypotese, der er sand). En måde at mindske denne risiko på ville være at håndtere de seks udfald som én gruppe ved hjælp af en datadrevet justering af P-værdierne. Den mest kraftfulde procedure baseret på de rå P-værdier er sandsynligvis Hommels [7].

Et alternativ (den faste sekvensprocedure) ville være at specificere rækkefølgen af ​​hypotesetestningen på forhånd. (Primært resultat, første sekundært resultat, andet sekundært resultat, - - -, femte sekundært resultat.) I sidstnævnte tilfælde vil der ikke være behov for multiplicitetsjustering. Derefter udføres hver test på signifikansniveauet 0,05 i den angivne rækkefølge. Men så snart en test er ikke-signifikant, vil de resterende nulhypoteser blive accepteret uden test.

For eksempel hvis det primære udfald og det første sekundære udfald er signifikante på 0,05-niveauet, og det andet sekundære udfald (neurologisk funktion målt med mRS) er insignifikant, vil nulhypoteserne svarende til de sekundære udfald 3, 4 og 5 blive accepteret uden test .

En tredje tilgang er den såkaldte fall back procedure, hvor den faste hypotesetestsekvens også anvendes. Men hvis en test er insignifikant, stopper proceduren ikke, men den næste hypotese testes på et reduceret signifikansniveau. Denne procedure giver også mulighed for at vægte hypoteserne efter deres betydning og sandsynlighed for at blive afvist.

Hommels procedure er følsom over for P-værdierne i de sidste tre tests, mens tilbagefaldsproceduren ikke er det. Da det første og andet af de sekundære udfald sandsynligvis vil producere lignende P-værdier, forekommer det logisk at placere de fleste vægte på det primære og det første sekundære udfald.

Baseret på disse overvejelser vil analyserne i TTM-forsøget blive præsenteret med ujusterede P-værdier samt justeret for multiplicitet ved hjælp af fall back-proceduren.

11. Konklusion Afslutningsvis beskriver denne artikel princippet for, hvordan TTM-forsøget vil blive analyseret og præsenteret i den første og hovedpublikation. Med dette minimerer vi risikoen for datadrevne resultater og resultatrapporteringsbias.

Referencer

1. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Rapportering af kliniske forsøg: en gennemgang af forskningsfinansiernes retningslinjer. Trials 2008, 9: 66-77.
2. Finfer S, Bellomo R: Hvorfor offentliggøre statistiske analyseplaner? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: Hypotermi efter hjertestop bør evalueres yderligere - En systematisk gennemgang af randomiserede forsøg med meta-analyse og forsøg sekventiel analyse. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Måltemperaturstyring efter hjertestop uden for hospitalet - et randomiseret, parallel-gruppe, assessor-blindet klinisk forsøg-rationale og design. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Post-randomisering udelukkelser: intention-to-treat princippet og udelukkelse af patienter fra analyse. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: Rapportering og analyse af forsøg ved hjælp af stratificeret randomisering i førende medicinske tidsskrifter: gennemgang og reanalyse. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (redaktører): Multiple testing Problems in Pharmaceutical Statistics. New York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: CONSORT-erklæringen: reviderede anbefalinger til forbedring af kvaliteten af ​​rapporter om parallel-gruppe randomiserede forsøg. JAMA 2001, 285:1987-1991.