Tavoitelämpötilan hallinta sydänpysähdyksen jälkeen (TTM)

Yksityiskohtainen tilastollinen analyysisuunnitelma tavoitelämpötilan hallintaa varten sairaalan ulkopuolisen sydänpysähdyksen jälkeen

1. Johdanto Tavoitelämpötilan hallinta sairaalan ulkopuolisen sydänpysähdyksen jälkeen, satunnaistettu, rinnakkaisryhmien arvioija-sokkoutettu kliininen tutkimus (TTM-tutkimus) on tähän mennessä suurin tutkimus sydänpysähdyksen jälkeisessä hoidossa ja lämpötilan hallinnassa. tehohoidon asetus.

   Jotta voidaan estää tulosraportoinnin harha ja tietoon perustuvia analyysituloksia, International Conference on Harmonization of Good Clinical Practice ja muut ovat suositelleet, että kliiniset tutkimukset olisi analysoitava ennalta määritellyn suunnitelman mukaisesti [1]. Tehohoitoyhteisön johtavat asiantuntijat ovat kannattaneet, että tämän ei pitäisi olla vain suositus vaan pikemminkin edellytys [2]. Tässä kuvataan tilastollinen analyysisuunnitelma, joka on viimeistelty TTM-kokeen tiedonkeruun ollessa vielä kesken ja johon kaikki TTM-kokeen tulosten pääjulkaisun data-analyysit liittyvät. TTM-tutkimuksen ohjausryhmä hyväksyi yksimielisesti tilastollisen analyysisuunnitelman 3.12.2012, potilasrekrytointi 950 potilaalle saatiin päätökseen 10.1.2013 ja viimeisen seurannan ennustetaan tapahtuvan heinäkuun 2013 alussa, jonka jälkeen tietokanta lukitaan ja sitten analysoidaan.

2. Kokeen yleiskatsaus TTM-tutkimus on monikeskus, monikansallinen, tulosarvioijan sokkoutettu rinnakkaisryhmätutkimus, satunnaistettu kliininen tutkimus, jossa verrataan kahta tiukkaa tavoitelämpötila-ohjelmaa 33 °C ja 36 °C aikuisilla potilailla, joiden spontaani verenkierto on palannut jatkuvasti ja jotka ovat tajuton sairaalan ulkopuolisen sydänpysähdyksen jälkeen, kun hänet viedään sairaalaan. Tutkimuksen tausta, suunnittelu ja perustelut on julkaistu aiemmin [3, 4]. TTM-kokeiluprotokolla (nykyinen versio 3.3) on ollut saatavilla verkossa osoitteessa www.ttm-trial.org oikeudenkäynnin alusta lähtien. Tutkimus on rekisteröity osoitteessa klinikan.gov NCT01020916 ja sen ovat hyväksyneet Euroopan kliinisen tutkimuksen infrastruktuuriverkosto ja Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Tavoite TTM-tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on verrata kahden tiukan tavoitelämpötilaprotokollan vaikutuksia ensimmäisten 36 tunnin aikana sairaalahoidon jälkeen elvyttämisen jälkeen sairaalan ulkopuolisesta sydänpysähdyksestä (4 tuntia tavoitelämpötilan saavuttamiseen, 24 tuntia tavoitelämpötilan ylläpito ja 8 tunnin uudelleenlämmitys). Nollahypoteesi on, että eloonjäämisessä ei ole eroa tutkimuksen loppuun asti (180 päivää viimeisen potilaan satunnaistamisesta), kun tavoitelämpötila on 33 °C verrattuna 36 °C:seen. 20 %:n vaarasuhteen eron osoittamiseksi tai hylkäämiseksi ryhmien välillä, mikä vastaa noin yhden kuukauden eroa keskimääräisessä eloonjäämisajassa olettaen, että ryhmissä on havaintoaikana suhteellisia vaaroja, 900 potilaan otoskoko olisi tarpeen tyypin 1 kanssa. virheriski 5 % ja tyypin 2 virheriski 10 %. Jotta potilaat, jotka eivät voi seurata seurantaa, ovat kohderyhmäksi asetettu 950 potilasta.
4. Ositus- ja suunnittelumuuttujat Ainoa käytetty kerrostusmuuttuja on koepaikka (sairaala). Ennalta määritellyt suunnittelumuuttujat, jotka mahdollistavat ensisijaisen lopputuloksen mukautetun analyysin ja ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit ovat: ikä, sukupuoli, sydämen rytmi ensimmäisen kerran (sokkittava tai ei-sokkittava), sydämenpysähdyksen kesto ja shokin esiintyminen sisäänpääsyn yhteydessä .
5. Tehokkuusmuuttujien määrittely Tulokset määritellään ensisijaiseksi, toissijaiseksi ja tutkivaksi (koeprotokollassa kolmannes). Ensimmäisessä julkaistussa TTM-tutkimuksen raportissa analysoidaan vain ensisijaisia ​​ja toissijaisia ​​tuloksia, koska tutkimustulokset ovat monimutkaisia ​​ja siksi tarvitaan erillisiä julkaisuja.

Ensisijainen tulos Ensisijainen tulos on eloonjääminen tutkimuksen loppuun asti, joka on 180 päivää viimeisen potilaan satunnaistamisesta.

Toissijaiset seuraukset, mukaan lukien haittatapahtumat Tärkeimmät toissijaiset seuraukset ovat yhdistetyt seuraukset

1. huono neurologinen toiminta, joka määritellään aivojen suorituskyvyn kategoriaksi (CPC) 3 tai 4, tai kuolema (CPC 5); ja
2. huono neurologinen toiminta, joka määritellään modifioituna Rankin-asteikkona (mRS) 4 tai 5 tai kuolema (mRS 6)

arvioitiin 180 päivän kuluttua (+/- 14 päivää) satunnaistamisesta.

Tutkimukseen osallistuneiden lukumäärä kussakin CPC- ja mRS-kategoriassa raportoidaan erikseen.

Seuraavat haittatapahtumat sisältyvät toissijaisiin tuloksiin: verenvuoto, keuhkokuume, elektrolyyttihäiriöt, hyperglykemia, hypoglykemia, sydämen rytmihäiriöt, myokloniset tai toonis-klooniset kohtaukset, munuaiskorvaushoito. Haittavaikutusten määritelmät on kuvattu aiemmin [4].

Muita toissijaisia ​​tuloksia ovat aivojen suorituskykykategoria tehohoidossa ja sairaalasta kotiutuksessa sekä paras aivojen suorituskykyluokka koko koeajan aikana.

Tutkimustulokset Neurologinen toiminta 180 päivän kohdalla määriteltynä CPC:llä, mRS:llä, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini mental state -testillä (MMSE) ja kahdella yksinkertaisella kysymyksellä: 1a. Tarvitsetko viimeisen kahden viikon aikana apua toiselta henkilöltä päivittäisissä toimissasi? (Jos kyllä: 1b. Onko tämä uusi tilanne sydänpysähdyksen jälkeen?) ja 2. Tunnetko olevasi henkisesti täysin toipunut sydänpysähdyksen jälkeen? [4].

Short-Form 36:lla määritelty elämänlaatu.

6. Tietopisteet Perustason muuttujat

• Seksiä
• Ikä
• Liitännäissairaudet*
• Krooninen sydämen vajaatoiminta (NYHA 3 tai huonompi)
• Aiempi akuutti sydäninfarkti
• Iskeeminen sydänsairaus
• Aiempi sydämen rytmihäiriö
• Aikaisempi sydänpysähdys
• Verenpainetauti
• Aiempi ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus
• Epilepsia
• Diabetes mellitus
• Astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus
• Krooninen hemo- tai peritoneaalidialyysi
• Maksakirroosi
• Hematologinen pahanlaatuisuus
• Muu pahanlaatuinen kasvain
• Hankittu immuunikato-oireyhtymä
• Alkoholismi
• Suonensisäisten huumeiden väärinkäyttö
• Muu immuunipuutos
• Pre-morbid Cerebral Performance Category (CPC)
• Aiempi perkutaaninen sepelvaltimointerventio
• Edellinen sepelvaltimon ohitusleikkaus
• Aiempi läppäleikkaus
• Istutettava kardiovertteri-defibrillaattori ja/tai sydämentahdistin
• Ikä
• Sairaalaa edeltävät muuttujat
• Sydämenpysähdyksen sijainti
• Sivullinen näki pidätyksen
• Bystander kardiopulmonaalinen elvytys (CPR)
• Ensimmäinen tarkkailtu rytmi ensiavun saapuessa
• Aktiivisen puristus-dekompressiolaitteen käyttö
• Aika sydämenpysähdyksestä peruselämisen aloittamiseen
• Aika pidätyksestä edistyneen elatusapuhoidon aloittamiseen
• Aika pidätyksestä spontaanin verenkierron palautumiseen
• Pääsytiedot
• Ensimmäinen mitattu lämpötila (tympaniikka)
• Glasgow Coma Scale (yhdistetty pistemäärä)
• pH
• Laktaatti
• Shokki sisäänpääsyssä

• Akuutti ST-korkeusinfarkti tai uusi vasemman nipun haarakatkos

  • Liitännäissairaus ilmoitetaan vain, jos esiintyvyys on yli tai yhtä suuri kuin 5 % jossakin interventioryhmässä. Sairautta edeltävä CPC raportoidaan esiintymistiheydestä riippumatta.

Interventiojakson muuttujat Pääasiassa virtsarakosta mitattu sisälämpötila raportoidaan tunnissa interventiojakson 36 tunnin aikana.

Neurologinen ennuste ja hoidon keskeyttäminen Niiden potilaiden lukumäärä ja osuus, jotka olivat edelleen koomassa 72 tuntia interventiojakson päättymisen jälkeen, joille sokeutunut lääkäri on tehnyt neurologisen ennusteen. Niiden potilaiden lukumäärä, jotka selvisivät vasta neurologiseen ennusteeseen asti ja heidän oletettu kuolinsyynsä, mukaan lukien hoidon rajoitukset ja syyt siihen. Potilaiden lukumäärä, joilla on elektroenkefalogrammi, somatosensoriset herätepotentiaalit, magneettikuvaus, pään tietokonetomografia.

Samanaikaiset kardiologiset hoidot Sepelvaltimon angiografiaa, perkutaanista sepelvaltimon interventiota ja sepelvaltimon ohitusleikkausta saaneiden potilaiden lukumäärä jaettuna kolmeen aikaryhmään (välittömästi hoidon jälkeen, toimenpiteen aikana tai tehohoidossa rauhoitettaessa ja tajunnan palattua). Potilaiden määrä, jotka saavat aortansisäistä ilmapallopumppua, muuta mekaanista apulaitetta, väliaikaista tahdistinta, pysyvää tahdistinta ja implantoitavaa kardiovertteri-defibrillaattoria.

Muut kuvaavat muuttujat Raportoidaan teho-osastolla ja koneellisella ventilaatiolla olleiden päivien lukumäärä indeksi-intensiteettihoitoon ja sairaalassa pidettyjen päivien lukumäärä indeksihoidon aikana.

7. Yleiset analyysiperiaatteet

1. Analyysit suoritetaan muunnetun hoitotarkoituksen periaatteen [5] mukaisesti, ellei toisin mainita.
2. Kaikki merkitsevät testit ovat kaksipuolisia ja maksimi tyypin 1 virheriski on 5 %
3. Primaaristen ja toissijaisten tulosten ensisijaiset analyysit ovat modifioidun hoitoaikeen populaation analyysit, jotka on mukautettu protokollassa määritellylle ositusmuuttujalle [6] ja tarvittaessa käyttämällä tietojoukkoja, jotka on luotu käyttämällä useita imputaatioita (katso alla). Herkkyysanalyyseinä suoritetaan säätämätön analyysi ja analyysi, joka mukauttaa sekä kerrostuneisuuden että ennalta määritellyt suunnittelumuuttujat. Myös muita analyysejä voidaan tehdä esim. hieman erilainen populaatio. Jos näiden analyysien tulokset eivät ole yhdenmukaisia ​​ensisijaisten analyysien kanssa, tästä keskustellaan. Tutkimuksen johtopäätökset ovat kuitenkin edelleen ne, jotka perustuvat ensisijaisiin analyyseihin.
4. Intervention ja kunkin alaryhmien tunnistamiseen käytetyn suunnittelumuuttujan välisen vuorovaikutuksen testit ovat tutkivia.
5. Riskit raportoidaan vaarasuhteina tai riskisuhteina 95 %:n luottamusvälillä (CI) tai kohdassa 6 mainituilla rajoilla.
6. Jos tietyn ensisijaisen tai toissijaisen tuloksen tiedoista puuttuu alle 5 %, suoritamme täydellisen tapausanalyysin ilman puuttuvia arvoja. Jos puutteita on enemmän kuin 5 %, teemme Littlen testin. Jos testi osoittaa, että koko tapaustietojoukko on satunnaisotos, jatkamme puuttuvia arvoja laskematta ja analysoimme kokonaisia ​​tapauksia. Jos Littlen testi osoittaa, että kokonaisten tapausten tietojoukko ei ole satunnainen näyte koko tietojoukosta, raportoimme pisteestimaatit ja niiden 95 %:n luottamusrajat soveltaen puuttuvien arvojen pahin/paras skenaarion imputaatiota. Jos pahimman/parhaan tapauksen analyysit mahdollistavat saman johtopäätöksen, emme suorita useampaa imputointia. Kuitenkin, jos pahimman/parhaan tapauksen imputointi antaa erilaiset johtopäätökset, suoritetaan moninkertainen imputointi, jolloin luodaan 10 laskennallista tietojoukkoa puuttuvan oletuksen perusteella satunnaisesti. Kokeen tulos on yhdistetty interventiovaikutus ja 95 %:n luottamusväli tietojoukkojen analyyseistä usean imputoinnin jälkeen.

Ensisijaisesti esitetään ensisijaisen ja viiden toissijaisen tuloksen havaitut P-arvot. Kuitenkin moninkertaisuus, mahdollisesti syy virheellisiin tilastollisesti merkitseviin P-arvoihin, voi olla ongelma, kun esitetään useiden tulosten tulos. Siksi haluamme esittää täydentävän analyysin, joka on tulos P-arvoilla, jotka on korjattu moninkertaisuudella varmistusmenettelyn mukaisesti [7]. Kertoimella korjatut P-arvot esitetään ja niistä keskustellaan suhteessa säätämättömiin P-arvoihin. Tämä säätö saattaa olla tarpeen tyypin 1 virheen yleisen todennäköisyyden hallitsemiseksi (todellisuudessa totta olevan nollahypoteesin hylkääminen) ja perhekohtaisen virhesuhteen pitämiseksi alle 0,05:n, kuten useimmat sääntelyvirastot vaativat. Tämä tehdään määrittämällä niille annettujen hypoteesien painoarvot niiden tärkeyden mukaan. Hypoteesien testausjärjestys ja niiden yksittäiset painot (suluissa) ovat: ensisijainen tulos (0,50), ensimmäinen toissijainen tulos (0,25), toinen toissijainen tulos (0,0625), kolmas toissijainen tulos (0,0625), neljäs toissijainen tulos lopputulos (0,0625) ja viides toissijainen tulos (0,0625). Moninkertaisuusongelmaa valaistaan ​​edelleen Keskustelu-osiossa.

8. Tilastolliset analyysit Kokeiluprofiili Tutkimukseen osallistuneiden kulku näkyy CONSORT-kaaviossa laatikon 1 mukaisesti [8]. Selvitettyjen potilaiden lukumäärä, jotka täyttivät tutkimuksen mukaanottokriteerit, sekä primaari- ja toissijaisiin analyyseihin sisältyneiden lukumäärä sekä kaikki poissulkemisen syyt primaarisissa ja sekundaarisissa analyyseissä raportoidaan.

Ensisijainen tulos Raportoidaan esiintymistiheydet ja prosenttiosuudet ryhmää kohti sekä vaarasuhteet 95 %:n luottamusvälillä. Ensisijainen tulos analysoidaan käyttämällä Cox-regressiota alla osoitetuilla säätömuuttujilla. Suhteellinen vaaraoletus hoitoryhmien välillä tarkistetaan testaamalla, onko interventio ja aika vuorovaikutusta, ja piirtämällä interventioryhmien kumulatiiviset vaarafunktiot.

1. Ensisijaisen tuloksen ensimmäinen analyysi, joka on mukautettu ositusmuuttujaan, koskee potilaita, jotka täyttivät sisällyttämiskriteerit eivätkä täyttäneet poissulkemiskriteerejä satunnaistamisen aikana. Potilaat, jotka eivät täytä sisällyttämiskriteerejä eivätkä saaneet interventiota (lämpötilanhallintaa) ja jotka on virheellisesti satunnaistettu, suljetaan pois muutetun hoitoaikoperiaatteen mukaisesti.
2. Toinen ensisijaisen tuloksen analyysi koskee potilaita, jotka täyttivät sisällyttämiskriteerit eivätkä täytä poissulkemiskriteerit eikä heillä ollut merkittäviä protokollarikkomuksia (protokollakohtainen analyysi).
3. Kolmas analyysi ensisijaisesta tuloksesta on analyysi, joka on mukautettu sekä ositusmuuttujalle että suunnittelumuuttujille.
4. Yllä olevat analyysit toistetaan siten, että paikat on ryhmitelty muuttujaksi, joka osoittaa, onko potilas kohdistettu kahdelle paikalle, jotka ovat osoittaneet suurimman osan potilaista, vai yhden muun paikan mukaan (joka olisi noin ¼ tutkimusväestöstä).

Toissijaiset tulokset, mukaan lukien haittatapahtumat. Esiin tulee raportoida esiintymistiheydet ja prosenttiosuudet ryhmää kohti sekä riskisuhteet 95 %:n luottamusvälillä. Tavanomaista Chi2-testiä käytetään arvioimaan hoidon vaikutusta binaarisiin ja kategorisiin tuloksiin. Oikaistuihin ensisijaisiin analyyseihin käytetään logistista regressioanalyysiä. Wilcoxon-Mann-Whitneyn testiä käytetään jatkuviin tuloksiin. Raportoidaan vain merkitsevyystestit yhdistetyillä tuloksilla kuolleisuus ja huono neurologinen lopputulos verrattuna eloonjäämiseen, jolla on hyvä neurologinen lopputulos; ei CPC:n ja mRS:n yksittäisissä alapisteissä. Haittavaikutusten osalta suoritetaan Chi2-testi yhden tai useamman haittatapahtuman suhteen verrattuna siihen, ettei haittatapahtumia ole. Jos haittatapahtumien esiintymisessä on merkittäviä eroja hoitoryhmien välillä, yritämme rajata, mitkä tapahtumat aiheuttavat tämän eron. Myönnämme kuitenkin, että tässä tapauksessa analyysien tekeminen on vähäistä.

Potilaiden ominaisuudet, joilla on lähtötilanteen vertailuja Edellä lueteltujen lähtötilanteen ominaisuuksien kuvaus esitetään hoitoryhmittäin. Diskreetit muuttujat lasketaan yhteen taajuuksilla ja prosenttiosuuksilla. Prosenttiosuudet lasketaan niiden potilaiden lukumäärän mukaan, joista tietoa on saatavilla. Jos arvot puuttuvat, todellinen nimittäjä ilmoitetaan.

Jatkuvista muuttujista tehdään yhteenveto käyttämällä keskimääräisen trendin ja hajonnan standardimittauksia joko käyttämällä keskiarvoa +/- keskihajonnaa normaalijakautumille tiedoille tai mediaania ja kvartiilien välistä vaihteluväliä epänormaalisti jakautuneille tiedoille.

Interventiojakson muuttujat Todellisen mitatun lämpötilan keskiarvot kahdessa interventioryhmässä esitetään kaaviona, jossa on keskiarvo, +/- 2 standardipoikkeamaa.

Neurologinen ennuste ja hoidon lopettaminen, samanaikaiset kardiologiset hoidot ja muut kuvaavat muuttujat

Kuvaus yllä luetelluista perusominaisuuksista esitetään hoitoryhmittäin ilman merkitsevyystestausta. Diskreetit muuttujat lasketaan yhteen taajuuksilla ja prosenttiosuuksilla. Prosenttiosuudet lasketaan niiden potilaiden lukumäärän mukaan, joista tietoa on saatavilla. Jos arvot puuttuvat, todellinen nimittäjä ilmoitetaan.

Jatkuvista muuttujista tehdään yhteenveto käyttämällä keskimääräisen trendin ja hajonnan standardimittauksia joko käyttämällä keskiarvoa +/- keskihajonnaa normaalijakautumille tiedoille tai mediaania ja kvartiilien välistä vaihteluväliä epänormaalisti jakautuneille tiedoille.

9. Kuvioiden ja taulukoiden pääpiirteet Kuva 1 on edellä kuvattu CONSORT-vuokaavio. Kuva 2 on lämpötilakaavio kahdelle ryhmälle, joiden tunti on 0 - 36 x-akselilla ja keskilämpötila +/- 2 standardipoikkeamalla y-akselilla.

Kuvio 3 on Kaplan-Meier-kaavio kahden ryhmän selviytymisestä koejakson aikana (32 kuukautta).

Kuva 4 on metsäkaavio interventiovaikutuksista, jotka on ositettu suunnittelumuuttujien mukaan: ikä dikotomisoituna mediaanin ympärille, sukupuoli, sydämenpysähdyksen kesto erotettuna mediaanin ympärillä, sydämen alkurytmi shokkikelpoinen tai ei-sokkittava ja kardiogeenisen sokin olemassaolo tai puuttuminen sairaalaan pääsy.

Kaikissa taulukoissa raportoidaan muuttuja satunnaisryhmien mukaan:

Taulukot 1 ja 2 raportoivat taustamuuttujat. Taulukossa 3 on raportoitu teho-osaston ja sairaalahoidon muuttujat. Taulukossa 4 raportoidaan haittatapahtumat. Taulukossa 5 raportoidaan 180 päivän tulokset eloonjäämisestä/kuolleisuudesta ja neurologisista toiminnoista CPC:llä ja mRS:llä.

10. Keskustelu Tämän tilastollisen analyysisuunnitelman avulla esittelemme erilaisia ​​analyyseja TTM-tutkimuksen pääjulkaisussa välttääksemme riskit tulosraportoinnin harhautumisesta ja tietoihin perustuvista tuloksista. Ennalta määritellyistä kokeen tuloksista päätimme raportoida pääjulkaisussa vain ensisijaiset ja toissijaiset tulokset, koska yksityiskohtaiset neurologiset tulokset ja elämänlaatu ovat monimutkaisia, jotka muodostavat tutkimustulokset ja vaativat erilliset julkaisut.

Haluamme korostaa, että pääasiallinen toissijainen tulos, joka on huonon neurologisen toiminnan ja kuolleisuuden yhdistelmätulos 180 päivää sydämenpysähdyksen jälkeen, on erittäin tärkeä tilanteessa, jossa primääritulos on neutraali, kun tuloksia tulkitaan ja johdetaan kliinisiä tuloksia. TTM-tutkimuksen seurauksia. Koska eloonjääminen on tulos, johon liittyy alhainen harhariski, eikä se ole altis kilpaileville riskeille, ja aiemmat tutkimukset ja rekisteritiedot osoittavat pienemmän otoksen koon, joka tarvitaan saman riskin pienenemisen osoittamiseen, kun käytetään kuolleisuuden ja huonon neurologisen toiminnan yhdistelmätulosta (verrattuna kuolleisuus/eloonjääminen), tämä oli tulosten järjestyksen perusta. Huonon neurologisen toiminnan ja kuolleisuuden yhdistetty tulos hyötyy toivottavasti lisääntyneestä tehosta suhteessa mahdollisuuteen löytää tai hylätä merkittävä signaali, kun kokeessa on virtaa selviytymiseen, mikä vaatisi suuremman otoskoon.

Kommentteja moninkertaisuusongelmasta

On arvioitava yksi ensisijainen ja viisi toissijaista tulosta:

• Ensisijainen tulos: eloonjääminen

• Toissijaiset tulokset

  1. Neurologinen (CPC): binäärinen määrä
  2. Neurologinen (mRS): binäärinen määrä
  3. Haittatapahtuma: binäärinen määrä
  4. Aivojen suorituskykyluokka mitattuna tietyllä hetkellä: binäärinen määrä
  5. Paras aivojen suorituskyky määrättynä ajanjaksona: binäärinen määrä Näin ollen merkitsevyystestejä on kuusi. Näitä on säädettävä moninkertaisuudella, jotta voidaan hallita tyyppi-1-virheen todennäköisyyttä (todellisen nollahypoteesin hylkääminen). Yksi tapa pienentää tätä riskiä olisi käsitellä kuutta tulosta yhtenä ryhmänä käyttämällä P-arvojen datalähtöistä säätöä. Tehokkain raaka-P-arvoihin perustuva menetelmä on luultavasti Hommelin menetelmä [7].

Vaihtoehto (kiinteän sekvenssin menettely) olisi määrittää hypoteesien testausjärjestys etukäteen. (Ensisijainen tulos, ensimmäinen toissijainen tulos, toinen toissijainen tulos, - - -, viides toissijainen tulos.) Tässä jälkimmäisessä tapauksessa monikertasäätöä ei tarvita. Sitten jokainen testi tehdään 0,05:n merkitsevyystasolla määritetyssä järjestyksessä. Kuitenkin heti, kun testi on merkityksetön, loput nollahypoteesit hyväksytään ilman testiä.

Jos esimerkiksi ensisijainen tulos ja ensimmäinen toissijainen tulos ovat merkitseviä tasolla 0,05 ja toinen toissijainen tulos (mRS:llä mitattu neurologinen toiminta) on merkityksetön, toissijaisia ​​tuloksia 3, 4 ja 5 vastaavat nollahypoteesit hyväksytään ilman testiä .

Kolmas lähestymistapa on niin kutsuttu palautusmenettely, jossa käytetään myös kiinteää hypoteesin testaussekvenssiä. Jos testi on kuitenkin merkityksetön, toimenpide ei pysähdy, vaan seuraava hypoteesi testataan alennetulla merkitsevyystasolla. Tämä menettely mahdollistaa myös hypoteesien painottamisen niiden tärkeyden ja hylkäämisen todennäköisyyden mukaan.

Hommelin menetelmä on herkkä kolmen viimeisen testin P-arvoille, kun taas palautusmenettely ei ole. Koska ensimmäinen ja toinen toissijaisista tuloksista tuottavat todennäköisesti samanlaisia ​​P-arvoja, vaikuttaa loogiselta asettaa suurin osa painoista ensisijaiselle ja ensimmäiselle toissijaiselle tulokselle.

Näiden näkökohtien perusteella TTM-kokeen analyysit esitetään säätämättömillä P-arvoilla sekä oikaistulla moninkertaisuudella käyttämällä palautusmenettelyä.

11. Johtopäätös Tämän artikkelin lopuksi kuvataan periaate, jolla TTM-kokeilua analysoidaan ja esitellään ensimmäisessä ja pääjulkaisussa. Tällä minimoimme tietoon perustuvien tulosten ja tulosraportoinnin harhariskin.

Viitteet

1. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Raportointi kliinisistä tutkimuksista: katsaus tutkimusrahoittajien ohjeisiin. Trials 2008, 9: 66-77.
2. Finfer S, Bellomo R: Miksi julkaista tilastollisia analyysisuunnitelmia? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: Sydämenpysähdyksen jälkeistä hypotermiaa on arvioitava edelleen - Systemaattinen katsaus satunnaistetuista tutkimuksista meta-analyysin ja kokeiden peräkkäisen analyysin avulla. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, piispa G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Tavoitelämpötilan hallinta sairaalan ulkopuolisen sydänpysähdyksen jälkeen – satunnaistettu, rinnakkaisryhmä, arvioija-sokkoutettu kliinisen tutkimuksen perustelu ja suunnittelu. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Satunnaistamisen jälkeiset poissulkemiset: aikomus hoitaa -periaate ja potilaiden poissulkeminen analyysistä. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: Raportointi ja analyysi tutkimuksista, joissa käytetään ositettua satunnaistamista johtavissa lääketieteellisissä julkaisuissa: tarkastelu ja uudelleenanalyysi. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (toimittajat): Multiple testing Problems in Pharmaceutical Statistics. New York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: CONSORT-lausunto: tarkistetut suositukset rinnakkaisten ryhmien satunnaistettujen tutkimusten raporttien laadun parantamiseksi. JAMA 2001, 285:1987-1991.