Doeltemperatuurbeheer na hartstilstand (TTM)

Gedetailleerd statistisch analyseplan voor de Target Temperature Management after-of-hospital Cardiac Arrest trial

1. Inleiding Het doeltemperatuurbeheer na een hartstilstand buiten het ziekenhuis, een gerandomiseerde, voor beoordelaars geblindeerde klinische studie met parallelle groepen (de TTM-studie), is tot nu toe de grootste studie in de behandeling van post-hartstilstand en in temperatuurbeheersing in de instelling voor intensieve zorgen.

   Om vooringenomenheid bij het rapporteren van resultaten en gegevensgestuurde analyseresultaten te voorkomen, hebben de Internationale Conferentie over Harmonisatie van Goede Klinische Praktijken en anderen aanbevolen dat klinische onderzoeken moeten worden geanalyseerd volgens een vooraf gespecificeerd plan [1]. Toonaangevende experts in de intensive care-gemeenschap hebben bepleit dat dit niet alleen een aanbeveling zou moeten zijn, maar eerder een vereiste [2]. Hier beschrijven we het plan voor statistische analyse dat is afgerond terwijl de gegevensverzameling in de TTM-studie nog aan de gang is, en waaraan alle gegevensanalyses in de hoofdpublicatie van de resultaten van de TTM-studie zullen voldoen. De stuurgroep van de TTM-studie keurde op 3 december 2012 unaniem het plan voor statistische analyse goed, de rekrutering van patiënten voor 950 patiënten was op 10 januari 2013 voltooid en de definitieve follow-up zal naar verwachting begin juli 2013 plaatsvinden, waarna de database wordt vergrendeld en vervolgens geanalyseerd.

2. Overzicht van de studie De TTM-studie is een multicenter, multinationale, resultaatbeoordelaar-geblindeerde, parallelle groep, gerandomiseerde klinische studie waarin twee strikte doeltemperatuurregimes van 33°C en 36°C worden vergeleken bij volwassen patiënten met een aanhoudende terugkeer van de spontane bloedsomloop en bewusteloos na een hartstilstand buiten het ziekenhuis, bij opname in het ziekenhuis. De achtergrond, het ontwerp en de grondgedachte van het onderzoek zijn eerder gepubliceerd [3, 4]. Het TTM-trial protocol (huidige versie 3.3) is online beschikbaar op www.ttm-trial.org sinds de start van het proces. De proef is geregistreerd op clinicaltrials.gov NCT01020916 en wordt onderschreven door het European Clinical Research Infrastructure Network en de Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Doelstelling Het primaire doel van de TTM-studie is het vergelijken van de effecten van twee strikte streeftemperatuurprotocollen voor de eerste 36 uur van het ziekenhuisverblijf na reanimatie na een hartstilstand buiten het ziekenhuis (4 uur voor het bereiken van de streeftemperatuur, 24 uur behoud van de doeltemperatuur en 8 uur opwarmen). De nulhypothese is dat er geen verschil is in overleving tot het einde van de studie (180 dagen vanaf randomisatie van de laatste patiënt) met een doeltemperatuur van 33°C vergeleken met 36°C. Om een ​​Hazard Ratio-verschil van 20% tussen de groepen aan te tonen of te verwerpen, gelijk aan ongeveer een maand verschil in mediane overlevingstijd, uitgaande van proportionele risico's in de groepen tijdens de observatietijd, zou een steekproefomvang van 900 patiënten met een type-1 nodig zijn. foutenkans van 5% en een type 2 foutenkans van 10%. Om rekening te houden met patiënten die niet meer op te volgen zijn, is de doelpopulatie vastgesteld op 950 patiënten.
4. Stratificatie- en ontwerpvariabelen De enige gebruikte stratificatievariabele is proeflocatie (ziekenhuis). Vooraf gedefinieerde ontwerpvariabelen die een aangepaste analyse van het primaire resultaat mogelijk maken, en vooraf gedefinieerde subgroepanalyses zijn: leeftijd, geslacht, hartritme dat voor het eerst optreedt (schokbaar of niet-schokbaar), duur van hartstilstand en aanwezigheid van shock bij opname .
5. Definitie van de werkzaamheidsvariabelen De uitkomsten zijn gedefinieerd als primair, secundair en verkennend (tertiair in het onderzoeksprotocol). Alleen primaire en secundaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd voor het eerste gepubliceerde rapport van de TTM-studie vanwege de complexiteit van de verkennende uitkomsten, en dus de behoefte aan afzonderlijke publicaties.

Primaire uitkomstmaat De primaire uitkomstmaat is overleving tot het einde van de studie, dat wil zeggen 180 dagen na randomisatie van de laatste patiënt.

Secundaire uitkomsten inclusief bijwerkingen De belangrijkste secundaire uitkomsten zijn de samengestelde uitkomsten van

1. slechte neurologische functie gedefinieerd als Cerebral Performance Category (CPC) 3 of 4, of overlijden (CPC 5); En
2. slechte neurologische functie gedefinieerd als gemodificeerde Rankin-schaal (mRS) 4 of 5, of overlijden (mRS 6)

geëvalueerd op 180 dagen (+/- 14 dagen) vanaf randomisatie.

Het aantal deelnemers aan de studie in elke categorie van CPC en mRS zal afzonderlijk worden gerapporteerd.

De volgende bijwerkingen zijn opgenomen in de secundaire uitkomsten: bloeding, pneumonie, elektrolytenstoornissen, hyperglykemie, hypoglykemie, hartritmestoornissen, myoclonische of tonisch-clonische aanvallen, nierfunctievervangende therapie. Definities voor de bijwerkingen zijn eerder beschreven [4].

Andere secundaire uitkomsten zijn Cerebrale prestatiecategorie op de intensive care-afdeling en ontslag uit het ziekenhuis, en de beste Cerebrale prestatiecategorie gedurende de gehele proefperiode.

Verkennende uitkomsten Neurologische functie na 180 dagen gedefinieerd met CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini Mental State Exam (MMSE) en twee eenvoudige vragen: 1a. Had u de afgelopen twee weken hulp nodig van iemand anders voor uw dagelijkse bezigheden? (Zo ja: 1b. Is dit een nieuwe situatie na de hartstilstand?), en 2. Heb je het gevoel dat je mentaal volledig hersteld bent na je hartstilstand? [4].

Kwaliteit van leven gedefinieerd met Short-Form 36.

6. Gegevenspunten Basislijnvariabelen

• Seks
• Leeftijd
• Comorbiditeiten*
• Chronisch hartfalen (NYHA 3 of erger)
• Eerder acuut myocardinfarct
• Ischemische hartziekte
• Eerdere hartritmestoornissen
• Eerdere hartstilstand
• Arteriële hypertensie
• Eerdere voorbijgaande ischemische aanval of beroerte
• Epilepsie
• Suikerziekte
• Astma of chronische obstructieve longziekte
• Chronische hemo- of peritoneale dialyse
• Levercirrose
• Hematologische maligniteit
• Andere maligniteit
• Verworven immuundeficiëntiesyndroom
• Alcoholisme
• Intraveneus drugsgebruik
• Andere immunodeficiëntie
• Premorbide cerebrale prestatiecategorie (CPC)
• Eerdere percutane coronaire interventie
• Eerdere coronaire bypass-transplantatie
• Eerdere valvulaire chirurgie
• Implanteerbare cardioverter-defibrillator en/of pacemaker
• Leeftijd
• Variabelen vóór het ziekenhuis
• Locatie van hartstilstand
• Omstander was getuige van arrestatie
• Omstander cardiopulmonale reanimatie (CPR)
• Eerste gecontroleerd ritme bij aankomst van de medische hulpdienst
• Gebruik van een actief compressie-decompressieapparaat
• Tijd vanaf hartstilstand tot start van basislevensondersteuning
• Tijd vanaf arrestatie tot start van geavanceerde levensondersteuning
• Tijd van arrestatie tot terugkeer van spontane circulatie
• Gegevens over opname
• Eerste gemeten temperatuur (trommelvlies)
• Glasgow Coma Scale (gecombineerde score)
• pH
• Melk geven
• Schok bij opname

• Acuut ST-elevatie-infarct of nieuw linkerbundeltakblok

  • Een comorbiditeit wordt alleen gemeld als de frequentie in één van de interventiegroepen boven of gelijk aan 5% is. Premorbide CPC wordt ongeacht de frequentie gerapporteerd.

Variabelen interventieperiode De voornamelijk in de urineblaas gemeten kerntemperatuur wordt gedurende de 36 uur van de interventieperiode per uur gerapporteerd.

Neurologische prognose en stopzetting van zorg Aantal en deel van de patiënten die 72 uur na het einde van de interventieperiode nog steeds in coma zijn en die neurologische prognose ondergingen door een geblindeerde arts. Aantal patiënten dat niet overleefde tot neurologische prognose en hun vermoedelijke doodsoorzaak, inclusief beperkingen in zorg en redenen daarvoor. Aantal patiënten met elektro-encefalogram, somatosensorische evoked potentials, magnetische resonantiebeeldvorming, computertomografie van het hoofd.

Gelijktijdige cardiologische behandelingen Aantal patiënten dat coronaire angiografie, percutane coronaire interventie en coronaire bypassoperatie onderging, verdeeld in drie tijdsgroepen (direct na opname, tijdens interventie of na verdoving op de intensive care, en na weer bij bewustzijn komen. Aantal patiënten dat intra-aortaballonpomp, ander mechanisch hulpmiddel, tijdelijke pacemaker, permanente pacemaker en implanteerbare cardioverter-defibrillator krijgt.

Andere beschrijvende variabelen Aantal dagen op de intensive care en dagen op mechanische beademing tijdens de index IC-opname en dagen in het ziekenhuis binnen de indexopname worden gerapporteerd.

7. Algemene analyseprincipes

1. Analyses worden uitgevoerd volgens het gemodificeerde intention-to-treat-principe [5], tenzij anders vermeld.
2. Alle significantietoetsen worden tweezijdig uitgevoerd met een maximaal type 1-foutrisico van 5%
3. De primaire analyses van primaire en secundaire uitkomsten zijn die van de gemodificeerde intention-to-treat-populatie, gecorrigeerd voor de in het protocol gespecificeerde stratificatievariabele [6] en indien nodig met behulp van datasets die zijn gegenereerd met behulp van meerdere imputaties (zie hieronder). Als gevoeligheidsanalyses zullen een ongecorrigeerde analyse en een analysecorrectie voor zowel stratificatie als voorgedefinieerde ontwerpvariabelen worden uitgevoerd. Andere analyses kunnen ook worden uitgevoerd met behulp van b.v. een iets andere populatie. Indien de resultaten van deze analyses niet consistent zijn met de primaire analyses wordt dit besproken. Desalniettemin zullen de conclusies van het onderzoek die zijn die gebaseerd zijn op de primaire analyses.
4. De tests voor interactie tussen de interventie en elke ontwerpvariabele die worden gebruikt om subgroepen te identificeren, zijn verkennend.
5. Risico's worden gerapporteerd als hazard ratio's of risico ratio's met 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) of met limieten zoals vermeld onder punt 6.
6. Als er gegevens ontbreken voor een gespecificeerde primaire of secundaire uitkomst van minder dan 5%, zullen we een volledige casusanalyse uitvoeren zonder ontbrekende waarden toe te voegen. Bij een vermissing van meer dan 5% voeren we Little's test uit. Als uit de test blijkt dat de complete dataset een willekeurige steekproef is, gaan we verder zonder ontbrekende waarden toe te voegen en analyseren we de complete cases. Als de test van Little aangeeft dat de dataset van volledige gevallen geen willekeurige steekproef is van de totale dataset, rapporteren we de puntschattingen en hun 95%-betrouwbaarheidslimieten waarbij een slechtste/beste scenario-imputatie wordt toegepast voor de ontbrekende waarden. Als de worst/best case-analyse tot dezelfde conclusie leidt, zullen we geen meervoudige imputatie uitvoeren. Als de imputatie in het slechtste/beste geval echter andere conclusies oplevert, wordt er meervoudige imputatie uitgevoerd, waarbij 10 geïmputeerde datasets worden gecreëerd in de veronderstelling dat er willekeurig iets ontbreekt. Het resultaat van de proef is het gepoolde interventie-effect en 95% BI van de analyses van de datasets na meervoudige imputatie.

In de eerste plaats zullen de waargenomen P-waarden van de primaire en vijf secundaire uitkomsten worden gepresenteerd. Multipliciteit, een mogelijke reden voor onechte statistisch significante P-waarden, kan echter een probleem vormen wanneer het resultaat van verschillende uitkomsten wordt gepresenteerd. We willen daarom een ​​aanvullende analyse presenteren die het resultaat is met P-waarden gecorrigeerd voor multipliciteit volgens de terugvalprocedure [7]. De voor multipliciteit gecorrigeerde P-waarden worden gepresenteerd en besproken in relatie tot de ongecorrigeerde P-waarden. Deze aanpassing kan nodig zijn om de algemene waarschijnlijkheid van een type 1-fout (afwijzing van een nulhypothese die werkelijk waar is) te beheersen en het familiegewijze foutenpercentage onder 0,05 te houden, zoals vereist door de meeste regelgevende instanties. Dit zal worden gedaan door de gewichten van de hypothesen die eraan zijn toegekend te specificeren op basis van hun belangrijkheid. De volgorde waarin de hypothesen worden getest en hun individuele gewichten (tussen haakjes) zijn: de primaire uitkomst (0,50), eerste secundaire uitkomst (0,25), tweede secundaire uitkomst (0,0625), derde secundaire uitkomst (0,0625), vierde secundaire uitkomst uitkomst (0,0625) en vijfde secundaire uitkomst (0,0625). Het multipliciteitsprobleem wordt verder belicht in de sectie Discussie.

8. Statistische analyses Proefprofiel De stroom van studiedeelnemers wordt weergegeven in een CONSORT-diagram zoals weergegeven in Kader 1 [8]. Het aantal gescreende patiënten dat voldeed aan de inclusiecriteria van het onderzoek en het aantal patiënten dat is opgenomen in de primaire en secundaire analyses, evenals alle redenen voor uitsluitingen in de primaire en secundaire analyses, worden gerapporteerd.

Primaire uitkomst Frequenties en percentages per groep, evenals hazard ratio's met 95% BI worden gerapporteerd. De primaire uitkomst wordt geanalyseerd met behulp van Cox-regressie met onderstaande aanpassingsvariabelen. De aanname van proportioneel risico voor alle behandelingsgroepen zal worden gecontroleerd door te testen of er een interactie is tussen interventie en tijd en door cumulatieve risicofuncties voor interventiegroepen uit te zetten.

1. De eerste analyse van de primaire uitkomst, gecorrigeerd voor de stratificatievariabele, zal plaatsvinden op de patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria en niet voldeden aan de exclusiecriteria op het moment van randomisatie. Patiënten die niet aan de inclusiecriteria voldeden en de interventie (temperatuurbeheersing) niet kregen en ten onrechte werden gerandomiseerd, worden uitgesloten volgens het gewijzigde intention-to-treat-principe.
2. De tweede analyse van de primaire uitkomst zal betrekking hebben op patiënten die voldeden aan de inclusiecriteria en niet voldeden aan de exclusiecriteria en die geen ernstige protocolschendingen hadden (analyse per protocol).
3. De derde analyse op de primaire uitkomst zal een analyse zijn die is aangepast voor zowel de stratificatievariabele als de ontwerpvariabelen.
4. De bovenstaande analyses zullen worden herhaald met locaties gegroepeerd als een variabele die aangeeft of de patiënt is toegewezen door de 2 locaties die de meeste patiënten hebben toegewezen of door een van de andere locaties (wat ongeveer ¼ van de onderzoekspopulatie zou zijn).

Secundaire uitkomsten inclusief bijwerkingen Frequenties en percentages per groep, evenals risicoratio's met 95% BI zullen worden gerapporteerd. Een standaard Chi2-test zal worden gebruikt om het effect van de behandeling op binaire en categorische uitkomsten te beoordelen. Voor de aangepaste primaire analyses zal logistische regressieanalyse worden gebruikt. Wilcoxon-Mann-Whitney's test zal worden gebruikt voor continue uitkomsten. Er zullen alleen significantietesten worden gerapporteerd op de samengestelde uitkomsten sterfte en slechte neurologische uitkomst versus overleving met goede neurologische uitkomst; niet op de individuele subscores van CPC en mRS. Voor bijwerkingen zal er een Chi2-test zijn op het hebben van een of meer bijwerkingen versus het hebben van geen bijwerkingen. Als er een significant verschil is tussen behandelingsgroepen in het optreden van bijwerkingen, zullen we proberen aan te geven welke van de gebeurtenissen dit verschil veroorzaken. We erkennen echter het lage vermogen voor het uitvoeren van analyses in dit geval.

Kenmerken van patiënten met basislijnvergelijkingen De beschrijving van de hierboven vermelde basislijnkenmerken zal per behandelingsgroep worden gepresenteerd. Discrete variabelen worden samengevat in frequenties en percentages. Percentages worden berekend op basis van het aantal patiënten waarvoor gegevens beschikbaar zijn. Waar waarden ontbreken, wordt de werkelijke noemer vermeld.

Continue variabelen zullen worden samengevat met behulp van standaardmetingen van centrale tendens en spreiding, hetzij met behulp van gemiddelde +/- standaarddeviatie voor gegevens met normale verdeling of mediaan en interkwartielbereik voor niet-normaal verdeelde gegevens.

Interventieperiodevariabelen De gemiddelde waarden van de werkelijk gemeten temperatuur in de twee interventiegroepen worden weergegeven in een grafiek met gemiddelde +/- 2 standaarddeviaties.

Neurologische prognose en stopzetting van zorg, gelijktijdige cardiologische behandelingen en andere beschrijvende variabelen

De beschrijving van de hierboven vermelde basiskarakteristieken zal per behandelingsgroep worden gepresenteerd zonder significantietesten. Discrete variabelen worden samengevat in frequenties en percentages. Percentages worden berekend op basis van het aantal patiënten waarvoor gegevens beschikbaar zijn. Waar waarden ontbreken, wordt de werkelijke noemer vermeld.

Continue variabelen zullen worden samengevat met behulp van standaardmetingen van centrale tendens en spreiding, hetzij met behulp van gemiddelde +/- standaarddeviatie voor gegevens met normale verdeling of mediaan en interkwartielbereik voor niet-normaal verdeelde gegevens.

9. Overzicht van figuren en tabellen Figuur 1 is een CONSORT-stroomschema zoals hierboven gespecificeerd. Figuur 2 is een temperatuurgrafiek voor de twee groepen met uur 0 tot 36 op de x-as en gemiddelde temperatuur met +/- 2 standaarddeviaties op de y-as.

Figuur 3 is een Kaplan-Meier-grafiek van overleving in de twee groepen tijdens de proefperiode (32 maanden).

Figuur 4 is een Forest-plot van interventie-effecten gestratificeerd voor de ontwerpvariabelen: leeftijd gedichotomiseerd rond de mediaan, geslacht, duur van hartstilstand gedichotomiseerd rond de mediaan, initieel hartritme schokbaar of niet-schokbaar, en aan- of afwezigheid van cardiogene shock bij opname in het ziekenhuis.

Alle tabellen rapporteren variabel volgens randomisatiegroepen:

Tabel 1 en 2 rapporteren achtergrondvariabelen. Tabel 3 zal de variabelen voor intensive care en verblijf in het ziekenhuis weergeven. Tabel 4 geeft bijwerkingen weer. Tabel 5 geeft de resultaten na 180 dagen weer voor overleving/mortaliteit en neurologische functie met CPC en mRS.

10. Discussie Met dit plan voor statistische analyse presenteren we de verschillende analyses in de hoofdpublicatie van de TTM-studie om risico's van vertekening van uitkomstrapportage en gegevensgestuurde resultaten te vermijden. Van de vooraf gespecificeerde uitkomsten in het onderzoek kiezen we ervoor om alleen primaire en secundaire uitkomsten in de hoofdpublicatie te rapporteren, vanwege de complexiteit van de gedetailleerde neurologische uitkomsten en kwaliteit van leven die de verkennende uitkomsten vormen, waarvoor aparte publicaties nodig zijn.

We willen benadrukken dat de belangrijkste secundaire uitkomst, de samengestelde uitkomst van een slechte neurologische functie en mortaliteit 180 dagen na hartstilstand, van groot belang zal zijn in een situatie van een neutrale uitkomst in de primaire uitkomst, bij het interpreteren van de resultaten en het afleiden van klinische implicaties van de TTM-studie. Aangezien overleving een uitkomst is met een laag risico op vertekening, niet vatbaar voor concurrerende risico's, en eerdere onderzoeken en registratiegegevens wijzen op een kleinere steekproefomvang die nodig is om dezelfde risicoreductie aan te tonen wanneer de samengestelde uitkomst van mortaliteit en slechte neurologische functie wordt gebruikt (vergeleken met sterfte/overleving), was dit de basis voor de volgorde van de uitkomsten. De samengestelde uitkomst van een slechte neurologische functie en mortaliteit zal hopelijk profiteren van een groter vermogen met betrekking tot de mogelijkheid om een ​​significant signaal te vinden of te verwerpen wanneer de proef wordt aangedreven om te overleven, waarvoor een grotere steekproefomvang nodig zou zijn.

Opmerkingen over het multipliciteitsprobleem

Er zijn één primaire en vijf secundaire uitkomsten die moeten worden beoordeeld:

• Primaire uitkomst: overleven

• Secundaire uitkomsten

  1. Neurologisch (CPC): binaire grootheid
  2. Neurologisch (mRS): binaire grootheid
  3. Bijwerking: binaire hoeveelheid
  4. Cerebrale prestatiecategorie gemeten op een bepaald tijdstip: binaire hoeveelheid
  5. Beste cerebrale prestatie gedurende gespecificeerde periode: binaire hoeveelheid Er zijn dus zes significantietests. Deze moeten worden gecorrigeerd voor multipliciteit om de waarschijnlijkheid van een type-1-fout (verwerping van een nulhypothese die waar is) te beheersen. Een manier om dit risico te verkleinen, is om de zes uitkomsten als één groep te behandelen met behulp van een gegevensgestuurde aanpassing van de P-waarden. De krachtigste procedure op basis van de ruwe P-waarden is waarschijnlijk die van Hommel [7].

Een alternatief (de procedure met vaste volgorde) zou zijn om vooraf de volgorde van de hypothesetesten vast te leggen. (Primaire uitkomst, eerste secundaire uitkomst, tweede secundaire uitkomst, - - -, vijfde secundaire uitkomst.) In dit laatste geval is geen multipliciteitscorrectie nodig. Vervolgens wordt elke test uitgevoerd op het significantieniveau van 0,05 in de aangegeven volgorde. Zodra een test echter niet-significant is, worden de resterende nulhypothesen zonder test geaccepteerd.

Als bijvoorbeeld de primaire uitkomst en de eerste secundaire uitkomst significant zijn op het 0,05-niveau en de tweede secundaire uitkomst (neurologische functie gemeten met mRS) onbeduidend is, worden de nulhypothesen die overeenkomen met de secundaire uitkomsten 3, 4 en 5 zonder test geaccepteerd .

Een derde benadering is de zogenaamde terugvalprocedure waarbij ook de vaste volgorde voor het testen van hypothesen wordt gebruikt. Als een test echter niet significant is, stopt de procedure niet, maar wordt de volgende hypothese getest op een lager significantieniveau. Deze procedure maakt het ook mogelijk om de hypothesen te wegen op basis van hun belang en waarschijnlijkheid om te worden verworpen.

De procedure van Hommel is gevoelig voor de P-waarden van de laatste drie tests, terwijl de terugvalprocedure dat niet is. Aangezien de eerste en tweede van de secundaire uitkomsten waarschijnlijk vergelijkbare P-waarden zullen opleveren, lijkt het logisch om de meeste gewichten op de primaire en de eerste secundaire uitkomst te plaatsen.

Op basis van deze overwegingen zullen de analyses in de TTM-studie worden gepresenteerd met zowel ongecorrigeerde P-waarden als gecorrigeerd voor multipliciteit met behulp van de terugvalprocedure.

11. Conclusie Ter afsluiting beschrijft dit artikel het principe voor hoe de TTM-studie zal worden geanalyseerd en gepresenteerd in de eerste en hoofdpublicatie. Hiermee minimaliseren we het risico op gegevensgestuurde resultaten en vertekening van resultaatrapportage.

Referenties

1. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: rapportage van klinische proeven: een overzicht van de richtlijnen van onderzoeksfinanciers. Proeven 2008, 9: 66-77.
2. Finfer S, Bellomo R: Waarom plannen voor statistische analyse publiceren? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: Hypothermie na hartstilstand moet verder worden geëvalueerd - Een systematische review van gerandomiseerde studies met meta-analyse en trial sequentiële analyse. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Doeltemperatuurbeheer na hartstilstand buiten het ziekenhuis - een gerandomiseerde, parallelle groep, beoordelaar-blinde klinische proef-grondgedachte en ontwerp. Am Hart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Post-randomisatie-uitsluitingen: het intention-to-treat-principe en het uitsluiten van patiënten van analyse. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: rapportage en analyse van onderzoeken met behulp van gestratificeerde randomisatie in toonaangevende medische tijdschriften: beoordeling en heranalyse. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (redactie): meerdere testproblemen in farmaceutische statistiek. New York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: De CONSORT-verklaring: herziene aanbevelingen voor het verbeteren van de kwaliteit van rapporten van gerandomiseerde onderzoeken met parallelle groepen. JAMA 2001, 285:1987-1991.