Måltemperaturhantering efter hjärtstillestånd (TTM)

Detaljerad statistisk analysplan för måltemperaturhantering efter prövning av hjärtstillestånd utanför sjukhus

1. Inledning Måltemperaturhanteringen efter hjärtstillestånd utanför sjukhuset, en randomiserad, parallellgrupps-, bedömarblindad klinisk prövning (TTM-studien) är den hittills största prövningen inom behandling efter hjärtstopp och temperaturhantering i intensivvård.

   För att förhindra bias i resultatrapporteringen och datadrivna analysresultat har International Conference on Harmonization of Good Clinical Practice och andra rekommenderat att kliniska prövningar ska analyseras enligt en förutbestämd plan [1]. Ledande experter inom intensivvården har förespråkat att detta inte bara ska vara en rekommendation utan snarare en förutsättning [2]. Här beskriver vi den statistiska analysplan som har färdigställts medan datainsamlingen i TTM-försöket fortfarande pågår och som alla dataanalyser i huvudpublikationen av TTM-försökets resultat kommer att följa. Styrgruppen för TTM-studien godkände enhälligt den statistiska analysplanen den 3 december 2012, patientrekrytering på 950 patienter slutfördes den 10 januari 2013 och den slutliga uppföljningen förväntas ske i början av juli 2013, varefter databasen kommer att låsas och sedan analyseras.

2. Försöksöversikt TTM-studien är en multicenter, multinationell, utfallsbedömarblind, parallellgrupp, randomiserad klinisk studie som jämför två strikta måltemperaturregimer på 33°C och 36°C hos vuxna patienter, som har ihållande återgång av spontan cirkulation och är medvetslös efter hjärtstopp utanför sjukhus, vid inläggning på sjukhus. Studiens bakgrund, design och motivering har tidigare publicerats [3, 4]. TTM-trial-protokollet (nuvarande version 3.3) har varit tillgängligt online på www.ttm-trial.org sedan rättegångens början. Studien är registrerad på clinicaltrials.gov NCT01020916 och stöds av European Clinical Research Infrastructure Network och Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Syfte Det primära syftet med TTM-studien är att jämföra effekterna av två strikta måltemperaturprotokoll för de första 36 timmarna av sjukhusvistelsen efter återupplivning från hjärtstillestånd utanför sjukhuset (4 timmar för att uppnå måltemperaturen, 24 timmar av upprätthållande av måltemperatur och 8 timmars återuppvärmning). Nollhypotesen är att det inte finns någon skillnad i överlevnad fram till slutet av försöket (180 dagar från randomisering av den sista patienten) med en måltemperatur på 33°C jämfört med 36°C. För att påvisa eller förkasta en Hazard Ratio-skillnad på 20 % mellan grupperna, motsvarande ungefär en månads skillnad i medianöverlevnadstid under antagande av proportionella faror i grupperna under observationstiden, skulle en provstorlek på 900 patienter vara nödvändig med en typ-1 felrisk på 5 % och en typ 2 felrisk på 10 %. För att möjliggöra för patienter som förlorat att följa upp målpopulationen är satt till 950 patienter.
4. Stratifierings- och designvariabler Den enda stratifieringsvariabeln som används är försöksplats (sjukhus). Fördefinierade designvariabler som möjliggör en justerad analys av det primära resultatet, och fördefinierade undergruppsanalyser är: ålder, kön, första uppträdande hjärtrytm (chockbar eller icke-chockbar), hjärtstoppets varaktighet och förekomst av chock vid inläggning .
5. Definition av effektvariablerna Resultaten definieras som primära, sekundära och explorativa (tertiära i prövningsprotokollet). Endast primära och sekundära utfall kommer att analyseras för den första publicerade rapporten av TTM-studien på grund av komplexiteten i de explorativa resultaten, och därför ett behov av separata publikationer.

Primärt utfall Det primära utfallet är överlevnad fram till slutet av försöket, vilket kommer att vara 180 dagar från randomisering av den sista patienten.

Sekundära utfall inklusive biverkningar De huvudsakliga sekundära utfallen är sammansatta utfall av

1. dålig neurologisk funktion definierad som Cerebral Performance Category (CPC) 3 eller 4, eller död (CPC 5); och
2. dålig neurologisk funktion definierad som modifierad Rankin Scale (mRS) 4 eller 5, eller död (mRS 6)

utvärderad vid 180 dagar (+/- 14 dagar) från randomisering.

Antalet studiedeltagare i varje kategori av CPC och mRS kommer att rapporteras separat.

Följande biverkningar ingår i de sekundära resultaten: blödning, lunginflammation, elektrolytrubbningar, hyperglykemi, hypoglykemi, hjärtarytmi, myokloniska eller tonisk-kloniska anfall, njurersättningsterapi. Definitioner för biverkningarna har beskrivits tidigare [4].

Andra sekundära utfall är Cerebral Performance Category på intensivvårdsavdelning och sjukhusutskrivning, och bästa Cerebral Performance Category under hela försöksperioden.

Explorativa resultat Neurologisk funktion vid 180 dagar definierad med CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini mental state exam (MMSE) och två enkla frågor: 1a. Behövde du under de senaste två veckorna hjälp från en annan person för dina dagliga aktiviteter? (Om ja: 1b. Är detta en ny situation efter hjärtstilleståndet?), och 2. Känner du att du har återhämtat dig fullständigt mentalt efter ditt hjärtstillestånd? [4].

Livskvalitet definierad med Short-Form 36.

6. Datapunkter Baslinjevariabler

• Sex
• Ålder
• Samsjukligheter*
• Kronisk hjärtsvikt (NYHA 3 eller värre)
• Tidigare akut hjärtinfarkt
• Ischemisk hjärtsjukdom
• Tidigare hjärtarytmi
• Tidigare hjärtstopp
• Arteriell hypertoni
• Tidigare övergående ischemisk attack eller stroke
• Epilepsi
• Diabetes mellitus
• Astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom
• Kronisk hemo- eller peritonealdialys
• Levercirros
• Hematologisk malignitet
• Annan malignitet
• Förvärvat immunbristsyndrom
• Alkoholism
• Intravenöst drogmissbruk
• Annan immunbrist
• Premorbid Cerebral Performance Category (CPC)
• Tidigare perkutan kranskärlsintervention
• Tidigare koronar bypass-transplantation
• Tidigare valvulär operation
• Implanterbar cardioverter-defibrillator och/eller pacemaker
• Ålder
• Prehospitala variabler
• Plats för hjärtstopp
• Åskådare blev vittne till gripandet
• Åskådare hjärt-lungräddning (HLR)
• Första övervakade rytmen vid ankomsten av akutsjukvård
• Användning av aktiv kompressions-dekompressionsenhet
• Tid från hjärtstopp till start av grundläggande livstöd
• Tid från arrestering till start av avancerad livräddning
• Tid från arrestering till återkomst av spontan cirkulation
• Uppgifter om antagning
• Första uppmätta temperaturen (tympanisk)
• Glasgow Coma Scale (sammansatt poäng)
• pH
• Laktat
• Chock vid antagning

• Akut ST-höjningsinfarkt eller nytt vänster grenblock

  • En komorbiditet kommer endast att rapporteras om frekvensen är över eller lika med 5 % i någon av interventionsgrupperna. Pre-morbid CPC kommer att rapporteras oavsett frekvens.

Interventionsperiodvariabler Kärntemperaturen som primärt mäts i urinblåsan kommer att rapporteras per timme under de 36 timmarna av interventionsperioden.

Neurologisk prognosticering och avbrytande av vården Antal och andel patienter som fortfarande är i koma 72 timmar efter slutet av interventionsperioden som genomgick neurologisk prognostisering av en blindad läkare. Antal patienter, som inte överlevde förrän neurologisk prognosticering och deras förmodade dödsorsak, inklusive begränsningar i vården och orsaker till det. Antal patienter med elektroencefalogram, somatosensoriskt framkallade potentialer, magnetisk resonanstomografi, datortomografi av huvudet.

Samtidiga kardiologiska behandlingar Antal patienter som får kranskärlsangiografi, perkutan kranskärlsintervention och koronar bypasstransplantation, uppdelat i tre tidsgrupper (direkt efter inläggning, vid intervention eller vid sedering på intensivvårdsavdelning och efter att ha återfått medvetandet. Antal patienter som får intraaortaballongpump, annan mekanisk hjälpanordning, temporär pacemaker, permanent pacemaker och implanterbar cardioverter-defibrillator.

Andra beskrivande variabler Antal dagar på intensivvårdsavdelning och dagar på mekanisk ventilation under index ICU-inläggning och dagar på sjukhus inom indexinläggning kommer att redovisas.

7. Allmänna analysprinciper

1. Analyser kommer att utföras enligt den modifierade intention-to-treat-principen [5] om inte annat anges.
2. Alla signifikanstest kommer att vara dubbelsidiga med en maximal typ-1 felrisk på 5 %
3. De primära analyserna av primära och sekundära utfall kommer att vara de av den modifierade intention-to-treat-populationen justerad för den protokollspecificerade stratifieringsvariabeln [6] och om nödvändigt med hjälp av datamängder som genererats med hjälp av multipla imputationer (se nedan). En ojusterad analys och en analys som justerar för både stratifiering och fördefinierade designvariabler kommer att utföras som känslighetsanalyser. Andra analyser kan också göras med hjälp av t.ex. en lite annorlunda befolkning. Om resultaten av dessa analyser inte överensstämmer med de primära analyserna kommer detta att diskuteras. Ändå kommer slutsatserna av studien fortfarande att vara de som baseras på de primära analyserna.
4. Testerna för interaktion mellan interventionen och varje designvariabel som används för att identifiera undergrupper är utforskande.
5. Risker kommer att rapporteras som riskkvoter eller riskkvoter med 95 % konfidensintervall (CI) eller med gränser enligt punkt 6.
6. Om det saknas data för ett specificerat primärt eller sekundärt utfall på mindre än 5 % kommer vi att utföra en fullständig fallanalys utan att tillskriva saknade värden. Om det saknas mer än 5 % kommer vi att utföra Littles test. Om testet indikerar att hela falldatauppsättningen är ett slumpmässigt urval kommer vi att fortsätta utan att tillskriva saknade värden och analysera de fullständiga fallen. Om Littles test indikerar att datamängden av kompletta fall inte är ett slumpmässigt urval av den totala datamängden kommer vi att rapportera punktuppskattningarna och deras 95 % konfidensgränser med tillämpning av en värsta/bästa scenariotillskrivning för de saknade värdena. Om värsta/bästa fall-analyserna tillåter samma slutsats kommer vi inte att utföra multipel imputering. Men om det värsta/bästa fallet ger olika slutsatser, kommer multipel imputering att utföras, vilket skapar 10 imputerade datamängder under antagandet att det saknas slumpmässigt. Resultatet av försöket kommer att vara den poolade interventionseffekten och 95 % KI av analyserna av datamängderna efter multipel imputation.

Primärt kommer de observerade P-värdena för de primära och fem sekundära resultaten att presenteras. Däremot kan multiplicitet, en möjlig orsak till falska statistiskt signifikanta P-värden, vara ett problem när resultatet av flera utfall presenteras. Vi vill därför presentera en kompletterande analys som är resultatet med P-värden justerade för multiplicitet enligt reservproceduren [7]. P-värdena justerade för multiplicitet kommer att presenteras och diskuteras i relation till de ojusterade P-värdena. Denna justering kan behövas för att kontrollera den övergripande sannolikheten för ett typ 1-fel (avvisande av en nollhypotes som faktiskt är sann) och hålla familjemässiga felfrekvensen under 0,05 som krävs av de flesta tillsynsmyndigheter. Detta kommer att göras genom att ange vikten av de hypoteser som tilldelats dem enligt deras betydelse. Sekvensen i vilken hypoteserna kommer att testas och deras individuella vikter (inom parentes) kommer att vara: det primära utfallet (0,50), första sekundärt utfall (0,25), andra sekundärt utfall (0,0625), tredje sekundärt utfall (0,0625), fjärde sekundärt utfall utfall (0,0625) och femte sekundärt utfall (0,0625). Mångfaldsproblemet belyses ytterligare i avsnittet Diskussion.

8. Statistiska analyser Försöksprofil Flödet av studiedeltagare kommer att visas i ett CONSORT-diagram som visas i ruta 1 [8]. Antal screenade patienter som uppfyllde studiens inklusionskriterier och antalet inkluderade i de primära och sekundära analyserna samt alla orsaker till uteslutningar i primära och sekundära analyser kommer att rapporteras.

Primärt utfall Frekvenser och procentsatser per grupp, samt riskkvoter med 95 % KI kommer att rapporteras. Det primära resultatet kommer att analyseras med hjälp av Cox-regression med justeringsvariabler som anges nedan. Antagandet om proportionell fara över behandlingsgrupperna kommer att kontrolleras genom att testa om det finns en interaktion mellan intervention och tid och genom att plotta kumulativa riskfunktioner för interventionsgrupper.

1. Den första analysen av det primära resultatet, justerat för stratifieringsvariabeln, kommer att göras på de patienter som uppfyllde inklusionskriterierna och inte uppfyllde uteslutningskriterierna vid tidpunkten för randomiseringen. Patienter som inte uppfyllde inklusionskriterierna och inte fick interventionen (temperaturhantering) och som felaktigt randomiserades kommer att exkluderas enligt den modifierade intention to treat-principen.
2. Den andra analysen av det primära resultatet kommer att vara på patienter som uppfyllde inklusionskriterierna och som inte uppfyllde uteslutningskriterierna och inte hade några större protokollöverträdelser (analys per protokoll).
3. Den tredje analysen av det primära utfallet kommer att vara en analys justerad för både stratifieringsvariabeln och designvariablerna.
4. Ovanstående analyser kommer att upprepas med platser grupperade som en variabel som indikerar om patienten har tilldelats av de två platser som har tilldelats flest patienter eller en av de andra platserna (vilket skulle vara ungefär ¼ av försökspopulationen).

Sekundära utfall inklusive biverkningar Frekvenser och procentsatser per grupp, samt riskkvoter med 95 % KI kommer att rapporteras. Ett standard Chi2-test kommer att användas för att bedöma effekten av behandling på binära och kategoriska resultat. För de justerade primäranalyserna kommer logistisk regressionsanalys att användas. Wilcoxon-Mann-Whitneys test kommer att användas för kontinuerliga resultat. Det kommer endast att rapporteras signifikanstestning av sammansatta utfall dödlighet och dåligt neurologiskt utfall kontra överlevnad med bra neurologiskt utfall; inte på de individuella delpoängen för CPC och mRS. För biverkningar kommer det att finnas ett Chi2-test på att ha en eller flera biverkningar jämfört med att inte ha några biverkningar. Om det finns en signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna när det gäller förekomst av biverkningar kommer vi att försöka avgränsa vilka av händelserna som driver denna skillnad. Vi erkänner dock den låga kraften för att utföra analyser i detta fall.

Karakteristika för patienter med jämförelser vid baslinje Beskrivning av baslinjeegenskaper som anges ovan kommer att presenteras per behandlingsgrupp. Diskreta variabler kommer att sammanfattas med frekvenser och procentsatser. Procentandelar kommer att beräknas enligt antalet patienter där data finns tillgängliga. Om värden saknas kommer den faktiska nämnaren att anges.

Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med hjälp av standardmått på central tendens och spridning, antingen med medel +/- standardavvikelse för data med normalfördelning eller median- och interkvartilintervall för icke-normalfördelade data.

Interventionsperiodvariabler Medelvärdena för den faktiska uppmätta temperaturen i de två interventionsgrupperna kommer att visas i en graf med medelvärde, +/- 2 standardavvikelser.

Neurologisk prognosticering och avbrytande av vård, samtidiga kardiologiska behandlingar och andra beskrivande variabler

Beskrivning av baslinjekarakteristika listade ovan kommer att presenteras per behandlingsgrupp utan signifikanstestning. Diskreta variabler kommer att sammanfattas med frekvenser och procentsatser. Procentandelar kommer att beräknas enligt antalet patienter där data finns tillgängliga. Om värden saknas kommer den faktiska nämnaren att anges.

Kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas med hjälp av standardmått på central tendens och spridning, antingen med medel +/- standardavvikelse för data med normalfördelning eller median- och interkvartilintervall för icke-normalfördelade data.

9. Översikt över figurer och tabeller Figur 1 kommer att vara ett CONSORT-flödesschema enligt ovan. Figur 2 kommer att vara en temperaturgraf för de två grupperna med timme 0 till 36 på x-axeln och medeltemperatur med +/- 2 standardavvikelser på y-axeln.

Figur 3 kommer att vara en Kaplan-Meier plot av överlevnad i de två grupperna under försöksperioden (32 månader).

Figur 4 kommer att vara en skogsplot av interventionseffekter stratifierade för designvariablerna: ålder dikotomerad kring medianen, kön, varaktigheten av hjärtstoppet dikotomerad runt medianen, initial hjärtrytm chockbar eller icke-chockbar, och närvaro eller frånvaro av kardiogen chock vid intagning på sjukhus.

Alla tabeller kommer att rapportera variabel enligt randomiseringsgrupper:

Tabell 1 och 2 kommer att rapportera bakgrundsvariabler. Tabell 3 kommer att rapportera variabler för intensivvårdsavdelning och sjukhusvistelse. Tabell 4 kommer att rapportera biverkningar. Tabell 5 kommer att rapportera 180-dagars utfall för överlevnad/mortalitet och neurologisk funktion med CPC och mRS.

10. Diskussion Med denna statistiska analysplan presenterar vi de olika analyserna i huvudpublikationen av TTM-studien för att undvika risker för utfallsrapporteringsbias och datadrivna resultat. Av de fördefinierade resultaten i studien väljer vi att endast rapportera primära och sekundära i huvudpublikationen, på grund av komplexiteten i de detaljerade neurologiska utfallen och livskvaliteten som utgör de explorativa resultaten, vilket kräver separata publikationer.

Vi vill betona att det huvudsakliga sekundära utfallet är det sammansatta resultatet av dålig neurologisk funktion och dödlighet 180 dagar efter hjärtstillestånd kommer att vara av stor betydelse i en situation med neutralt utfall i det primära utfallet, vid tolkning av resultaten och härledning av kliniska implikationer från TTM-försöket. Eftersom överlevnad är ett resultat med låg risk för partiskhet, inte benägen för konkurrerande risker, och tidigare försök och registerdata indikerar en lägre urvalsstorlek som behövs för att visa samma riskminskning när det sammansatta utfallet av dödlighet och dålig neurologisk funktion används (jämfört med dödlighet/överlevnad), detta var grunden för ordningen på resultaten. Det sammansatta resultatet av dålig neurologisk funktion och dödlighet kommer förhoppningsvis att gynnas av en ökad kraft med avseende på möjligheten att hitta eller avvisa en signifikant signal när försöket drivs för överlevnad, vilket skulle kräva en större provstorlek.

Kommentarer om mångfaldsproblemet

Det finns ett primärt och 5 sekundära resultat som ska bedömas:

• Primärt resultat: överlevnad

• Sekundära resultat

  1. Neurologisk (CPC): binär kvantitet
  2. Neurologisk (mRS): binär kvantitet
  3. Biverkning: binär kvantitet
  4. Cerebral prestationskategori mätt vid angiven tidpunkt: binär kvantitet
  5. Bästa cerebrala prestanda under angiven period: binär kvantitet Det finns alltså sex signifikanstest. Dessa måste justeras för multiplicitet för att kontrollera sannolikheten för ett typ-1-fel (förkastande av en nollhypotes som är sann). Ett sätt att minska denna risk skulle vara att hantera de sex utfallen som en grupp med hjälp av en datadriven justering av P-värdena. Det mest kraftfulla förfarandet baserat på de råa P-värdena är förmodligen Hommels [7].

Ett alternativ (den fasta sekvensproceduren) skulle vara att specificera sekvensen för hypotestestningen i förväg. (Primärt utfall, första sekundärt utfall, andra sekundärt utfall, - - -, femte sekundärt utfall.) I det senare fallet kommer ingen multiplicitetsjustering att behövas. Sedan kommer varje test att göras på signifikansnivån 0,05 i angiven ordning. Men så snart ett test är icke-signifikant kommer de återstående nollhypoteserna att accepteras utan test.

Om till exempel det primära utfallet och det första sekundära utfallet är signifikanta på 0,05-nivån och det andra sekundära utfallet (neurologisk funktion mätt med mRS) är insignifikant, kommer nollhypoteserna som motsvarar de sekundära utfallen 3, 4 och 5 att accepteras utan test .

Ett tredje tillvägagångssätt är det så kallade fall back-förfarandet där även den fasta hypotestestsekvensen används. Men om ett test är obetydligt stoppas inte proceduren utan nästa hypotes testas på en reducerad signifikansnivå. Denna procedur gör det också möjligt att vikta hypoteserna efter deras betydelse och sannolikhet att förkastas.

Hommels procedur är känslig för P-värdena från de tre senaste testerna medan återgångsproceduren inte är det. Eftersom det första och andra av de sekundära resultaten troligen kommer att ge liknande P-värden, verkar det logiskt att lägga de flesta vikterna på det primära och det första sekundära resultatet.

Baserat på dessa överväganden kommer analyserna i TTM-studien att presenteras med ojusterade P-värden samt justeras för multiplicitet med hjälp av fall back-proceduren.

11. Slutsats Avslutningsvis beskriver denna artikel principen för hur TTM-studien kommer att analyseras och presenteras i den första och huvudpublikationen. Med detta minimerar vi risken för datadrivna resultat och resultatrapportering.

Referenser

1. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Rapportering av kliniska prövningar: en översyn av forskningsfinansiärers riktlinjer. Trials 2008, 9: 66-77.
2. Finfer S, Bellomo R: Varför publicera statistiska analysplaner? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: Hypotermi efter hjärtstillestånd bör utvärderas ytterligare - En systematisk genomgång av randomiserade studier med metaanalys och sekventiell försöksanalys. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Target temperature management after out-of-spital cardiac arrest-a randomized, parallell-group, assessor-blinded clinical trial-rationale och design. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Uteslutningar efter randomisering: principen om intention-to-treat och uteslutning av patienter från analys. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: Rapportering och analys av försök med stratifierad randomisering i ledande medicinska tidskrifter: granskning och omanalys. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (redaktörer): Multiple testing Problems in Pharmaceutical Statistics. New York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: CONSORT-utlåtandet: reviderade rekommendationer för att förbättra kvaliteten på rapporter om parallellgrupps randomiserade prövningar. JAMA 2001, 285:1987-1991.