Gestion de la température cible après un arrêt cardiaque (TTM)

Plan d'analyse statistique détaillé pour l'essai sur la gestion de la température cible après un arrêt cardiaque hors hôpital

1. Introduction La gestion de la température cible après un arrêt cardiaque hors hôpital, un essai clinique randomisé, en groupes parallèles et en aveugle des évaluateurs (l'essai TTM) est le plus grand essai à ce jour dans le traitement post-arrêt cardiaque et dans la gestion de la température dans le milieu de soins intensifs.

   Pour éviter les biais de notification des résultats et les résultats d'analyse basés sur les données, la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques et d'autres ont recommandé que les essais cliniques soient analysés selon un plan prédéfini [1]. D'éminents experts de la communauté des soins intensifs ont préconisé que cela ne devrait pas seulement être une recommandation, mais plutôt une condition préalable [2]. Nous décrivons ici le plan d'analyse statistique qui a été finalisé alors que la collecte de données dans l'essai TTM est toujours en cours, et auquel toutes les analyses de données dans la publication principale des résultats de l'essai TTM seront conformes. Le groupe de pilotage de l'essai TTM a approuvé à l'unanimité le plan d'analyse statistique le 3 décembre 2012, le recrutement de 950 patients s'est terminé le 10 janvier 2013 et le suivi final est prévu début juillet 2013, après quoi la base de données seront verrouillés puis analysés.

2. Aperçu de l'essai L'essai TTM est un essai clinique randomisé multicentrique, multinational, à l'insu de l'évaluateur, en groupes parallèles, comparant deux régimes de température cibles stricts de 33 °C et 36 °C chez des patients adultes, qui ont un retour soutenu de la circulation spontanée et sont inconscient après un arrêt cardiaque hors de l'hôpital, lors de son admission à l'hôpital. Le contexte, la conception et la justification de l'étude ont déjà été publiés [3, 4]. Le protocole TTM-trial (version actuelle 3.3) est disponible en ligne sur www.ttm-trial.org depuis le début du procès. L'essai est enregistré sur clinicaltrials.gov NCT01020916 et est approuvé par le réseau européen d'infrastructure de recherche clinique et le Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Objectif L'objectif principal de l'essai TTM est de comparer les effets de deux protocoles stricts de température cible pendant les 36 premières heures de séjour à l'hôpital après la réanimation d'un arrêt cardiaque extra-hospitalier (4 heures pour atteindre la température cible, 24 heures de maintien de la température cible et 8 heures de réchauffement). L'hypothèse nulle est qu'il n'y a pas de différence de survie jusqu'à la fin de l'essai (180 jours à partir de la randomisation du dernier patient) avec une température cible de 33°C contre 36°C. Pour démontrer ou rejeter une différence de rapport de risque de 20 % entre les groupes, ce qui équivaut à environ un mois de différence dans le temps de survie médian en supposant des risques proportionnels dans les groupes pendant la période d'observation, une taille d'échantillon de 900 patients serait nécessaire avec un type-1 risque d'erreur de 5 % et un risque d'erreur de type 2 de 10 %. Pour tenir compte des patients perdus de vue, la population cible est fixée à 950 patients.
4. Variables de stratification et de conception La seule variable de stratification utilisée est le site d'essai (hôpital). Les variables de conception prédéfinies permettant une analyse ajustée du résultat principal et les analyses de sous-groupes prédéfinies sont : l'âge, le sexe, le premier rythme cardiaque présenté (choquable ou non choquable), la durée de l'arrêt cardiaque et la présence d'un choc à l'admission .
5. Définition des variables d'efficacité Les critères de jugement sont définis comme primaires, secondaires et exploratoires (tertiaires dans le protocole d'essai). Seuls les résultats primaires et secondaires seront analysés pour le premier rapport publié de l'essai TTM en raison de la complexité des résultats exploratoires, et donc de la nécessité de publications séparées.

Critère de jugement principal Le critère de jugement principal est la survie jusqu'à la fin de l'essai, soit 180 jours à compter de la randomisation du dernier patient.

Critères de jugement secondaires, y compris les événements indésirables Les principaux critères de jugement secondaires sont les résultats composites de

1. mauvaise fonction neurologique définie comme catégorie de performance cérébrale (CPC) 3 ou 4, ou décès (CPC 5); et
2. mauvaise fonction neurologique définie comme l'échelle de Rankin modifiée (mRS) 4 ou 5, ou la mort (mRS 6)

évalué à 180 jours (+/- 14 jours) à partir de la randomisation.

Le nombre de participants à l'étude dans chaque catégorie de CPC et de mRS sera rapporté séparément.

Les événements indésirables suivants sont inclus dans les critères de jugement secondaires : saignement, pneumonie, troubles électrolytiques, hyperglycémie, hypoglycémie, arythmie cardiaque, crises myocloniques ou tonico-cloniques, thérapie de remplacement rénal. Les définitions des événements indésirables ont été décrites précédemment [4].

Les autres résultats secondaires sont la catégorie de performance cérébrale à l'unité de soins intensifs et à la sortie de l'hôpital, et la meilleure catégorie de performance cérébrale pendant toute la période d'essai.

Résultats exploratoires Fonction neurologique à 180 jours définie avec CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini mental state exam (MMSE) et deux questions simples : 1a. Au cours des deux dernières semaines, avez-vous eu besoin de l'aide d'une autre personne pour vos activités quotidiennes ? (Si oui : 1b. Est-ce une nouvelle situation suite à l'arrêt cardiaque ?), et 2. Avez-vous l'impression d'avoir complètement récupéré mentalement après votre arrêt cardiaque ? [4].

Qualité de vie définie avec le Short-Form 36.

6. Points de données Variables de référence

• Sexe
• Âge
• Comorbidités*
• Insuffisance cardiaque chronique (NYHA 3 ou pire)
• Antécédent d'infarctus aigu du myocarde
• Cardiopathie ischémique
• Antécédents d'arythmie cardiaque
• Arrêt cardiaque antérieur
• Hypertension artérielle
• Antécédent d'accident ischémique transitoire ou d'accident vasculaire cérébral
• Épilepsie
• Diabète sucré
• Asthme ou maladie pulmonaire obstructive chronique
• Hémodialyse chronique ou péritonéale
• Cirrhose hépatique
• Hématologie maligne
• Autre malignité
• Syndrome d'immunodéficience acquise
• Alcoolisme
• Abus de drogues par voie intraveineuse
• Autre immunodéficience
• Catégorie de performance cérébrale pré-morbide (CPC)
• Intervention coronarienne percutanée antérieure
• Pontage coronarien antérieur
• Chirurgie valvulaire antérieure
• Défibrillateur automatique implantable et/ou stimulateur cardiaque
• Âge
• Variables préhospitalières
• Lieu de l'arrêt cardiaque
• Un passant a été témoin d'une arrestation
• Réanimation cardiorespiratoire (RCP) en présence
• Premier rythme surveillé à l'arrivée du service médical d'urgence
• Utilisation d'un appareil de compression-décompression actif
• Délai entre l'arrêt cardiaque et le début de l'assistance vitale de base
• Délai entre l'arrestation et le début de la réanimation avancée
• Délai entre l'arrêt et le retour de la circulation spontanée
• Données sur l'admission
• Première température mesurée (tympanique)
• Échelle de coma de Glasgow (score combiné)
• pH
• Lactate
• Choc à l'admission

• Infarctus aigu avec sus-décalage du segment ST ou nouveau bloc de branche gauche

  • Une comorbidité ne sera signalée que si la fréquence est supérieure ou égale à 5 % dans l'un des groupes d'intervention. Le CPC prémorbide sera rapporté quelle que soit la fréquence.

Variables de la période d'intervention La température centrale principalement mesurée dans la vessie sera rapportée par heure pendant les 36 heures de la période d'intervention.

Pronostic neurologique et arrêt des soins Nombre et proportion de patients encore comateux 72 heures après la fin de la période d'intervention ayant fait l'objet d'un pronostic neurologique par un médecin en aveugle. Nombre de patients qui n'ont pas survécu jusqu'au pronostic neurologique et leur cause présumée de décès, y compris les limites des soins et les raisons de cela. Nombre de patients avec électroencéphalogramme, potentiels évoqués somatosensoriels, imagerie par résonance magnétique, tomodensitométrie de la tête.

Traitements cardiologiques concomitants Nombre de patients bénéficiant d'une coronarographie, d'une intervention coronarienne percutanée et d'un pontage coronarien, répartis en trois groupes de temps (immédiatement après l'admission, pendant l'intervention ou sous sédation en unité de soins intensifs, et après avoir repris connaissance. Nombre de patients recevant une pompe à ballonnet intra-aortique, un autre dispositif d'assistance mécanique, un stimulateur cardiaque temporaire, un stimulateur cardiaque permanent et un défibrillateur automatique implantable.

Autres variables descriptives Le nombre de jours en unité de soins intensifs et de jours sous ventilation mécanique pendant l'admission index en unité de soins intensifs et les jours d'hospitalisation pendant l'admission index seront rapportés.

7. Principes généraux d'analyse

1. Les analyses seront conduites selon le principe modifié de l'intention de traiter [5] sauf indication contraire.
2. Tous les tests de signification seront bilatéraux avec un risque maximal d'erreur de type 1 de 5 %
3. Les analyses primaires des résultats primaires et secondaires seront celles de la population en intention de traiter modifiée ajustée pour la variable de stratification spécifiée par le protocole [6] et si nécessaire en utilisant des ensembles de données générés à l'aide d'imputations multiples (voir ci-dessous). Une analyse non ajustée et une analyse ajustée à la fois pour la stratification et les variables de conception prédéfinies seront effectuées en tant qu'analyses de sensibilité. D'autres analyses peuvent également être effectuées en utilisant par ex. une population légèrement différente. Si les résultats de ces analyses ne sont pas cohérents avec les analyses primaires, cela sera discuté. Néanmoins, les conclusions de l'étude seront toujours celles basées sur les analyses primaires.
4. Les tests d'interaction entre l'intervention et chaque variable de conception utilisée pour identifier les sous-groupes sont exploratoires.
5. Les risques seront rapportés sous forme de rapports de risque ou de risques relatifs avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % ou avec des limites comme indiqué au point 6.
6. S'il y a un manque de données pour un résultat primaire ou secondaire spécifié de moins de 5 %, nous effectuerons une analyse de cas complète sans imputer les valeurs manquantes. S'il manque plus de 5 %, nous effectuerons le test de Little. Si le test indique que l'ensemble de données de cas complet est un échantillon aléatoire, nous continuerons sans imputer les valeurs manquantes et analyserons les cas complets. Si le test de Little indique que l'ensemble de données de cas complets n'est pas un échantillon aléatoire de l'ensemble de données total, nous rapporterons les estimations ponctuelles et leurs limites de confiance à 95 % en appliquant une imputation du pire/meilleur scénario pour les valeurs manquantes. Si les analyses des pires/meilleurs cas permettent d'arriver à la même conclusion, nous n'effectuerons pas d'imputation multiple. Cependant, si l'imputation des pires/meilleurs cas fournit des conclusions différentes, une imputation multiple sera effectuée, créant 10 ensembles de données imputées sous l'hypothèse de données manquantes au hasard. Le résultat de l'essai sera l'effet d'intervention combiné et l'IC à 95 % des analyses des ensembles de données après imputation multiple.

Principalement, les valeurs P observées des résultats primaires et des cinq résultats secondaires seront présentées. Cependant, la multiplicité, une raison possible de fausses valeurs de P statistiquement significatives, peut être un problème lorsque le résultat de plusieurs résultats est présenté. Nous voulons donc présenter une analyse supplémentaire étant le résultat avec des valeurs P ajustées pour la multiplicité selon la procédure de repli [7]. Les valeurs P ajustées pour la multiplicité seront présentées et discutées en relation avec les valeurs P non ajustées. Cet ajustement peut être nécessaire pour contrôler la probabilité globale d'une erreur de type 1 (rejet d'une hypothèse nulle qui est réellement vraie) et maintenir le taux d'erreur par famille en dessous de 0,05, comme l'exigent la plupart des organismes de réglementation. Cela se fera en précisant les poids des hypothèses qui leur sont attribuées selon leur importance. La séquence dans laquelle les hypothèses seront testées et leurs pondérations individuelles (entre parenthèses) seront : le résultat principal (0,50), le premier résultat secondaire (0,25), le deuxième résultat secondaire (0,0625), le troisième résultat secondaire (0,0625), le quatrième résultat secondaire résultat secondaire (0,0625) et cinquième résultat secondaire (0,0625). Le problème de la multiplicité est davantage éclairé dans la section Discussion.

8. Analyses statistiques Profil de l'essai Le flux des participants à l'étude sera affiché dans un diagramme CONSORT, comme indiqué dans l'encadré 1 [8]. Le nombre de patients dépistés qui remplissaient les critères d'inclusion de l'étude et le nombre inclus dans les analyses primaires et secondaires ainsi que toutes les raisons des exclusions dans les analyses primaires et secondaires seront rapportés.

Résultat principal Les fréquences et les pourcentages par groupe, ainsi que les rapports de risque avec IC à 95 % seront rapportés. Le résultat principal sera analysé à l'aide de la régression de Cox avec les variables d'ajustement indiquées ci-dessous. L'hypothèse de risque proportionnel dans les groupes de traitement sera vérifiée en testant s'il existe une interaction entre l'intervention et le temps et en traçant les fonctions de risque cumulées pour les groupes d'intervention.

1. La première analyse du critère de jugement principal, ajusté pour la variable de stratification, portera sur les patients qui répondaient aux critères d'inclusion et ne répondaient pas aux critères d'exclusion au moment de la randomisation. Les patients qui ne répondaient pas aux critères d'inclusion et qui n'ont pas reçu l'intervention (gestion de la température) et qui ont été randomisés par erreur seront exclus selon le principe modifié de l'intention de traiter.
2. La deuxième analyse sur le critère de jugement principal portera sur les patients qui répondaient aux critères d'inclusion et ne répondaient pas aux critères d'exclusion et n'avaient pas de violations majeures du protocole (analyse per protocole).
3. La troisième analyse du résultat principal sera une analyse ajustée à la fois pour la variable de stratification et les variables de conception.
4. Les analyses ci-dessus seront répétées avec des sites regroupés sous forme de variable indiquant si le patient a été affecté par les 2 sites ayant affecté le plus de patients ou l'un des autres sites (ce qui représenterait environ ¼ de la population de l'essai).

Critères de jugement secondaires, y compris les événements indésirables Les fréquences et les pourcentages par groupe, ainsi que les risques relatifs avec un IC à 95 % seront rapportés. Un test Chi2 standard sera utilisé pour évaluer l'effet du traitement sur les résultats binaires et catégoriels. Pour les analyses primaires ajustées, une analyse de régression logistique sera utilisée. Le test de Wilcoxon-Mann-Whitney sera utilisé pour les résultats continus. Il n'y aura de rapports de test de signification que sur les résultats composites mortalité et mauvais résultat neurologique par rapport à la survie avec bon résultat neurologique ; pas sur les sous-scores individuels de CPC et mRS. Pour les événements indésirables, il y aura un test Chi2 sur la présence d'un ou plusieurs événements indésirables par rapport à l'absence d'événements indésirables. S'il existe une différence significative entre les groupes de traitement dans la survenue d'événements indésirables, nous essaierons de déterminer lequel des événements est à l'origine de cette différence. Cependant, nous reconnaissons la faible puissance pour effectuer des analyses dans ce cas.

Caractéristiques des patients avec des comparaisons de base La description des caractéristiques de base énumérées ci-dessus sera présentée par groupe de traitement. Les variables discrètes seront résumées par des fréquences et des pourcentages. Les pourcentages seront calculés en fonction du nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles. Lorsque des valeurs manquent, le dénominateur réel sera indiqué.

Les variables continues seront résumées à l'aide de mesures standard de tendance centrale et de dispersion, soit en utilisant la moyenne +/- l'écart type pour les données à distribution normale, soit la médiane et l'intervalle interquartile pour les données à distribution non normale.

Variables de la période d'intervention Les valeurs moyennes de la température réelle mesurée dans les deux groupes d'intervention seront affichées dans un graphique avec une moyenne, +/- 2 écarts-types.

Pronostic neurologique et arrêt des soins, traitements cardiologiques concomitants et autres variables descriptives

La description des caractéristiques de base énumérées ci-dessus sera présentée par groupe de traitement sans test de signification. Les variables discrètes seront résumées par des fréquences et des pourcentages. Les pourcentages seront calculés en fonction du nombre de patients pour lesquels des données sont disponibles. Lorsque des valeurs manquent, le dénominateur réel sera indiqué.

Les variables continues seront résumées à l'aide de mesures standard de tendance centrale et de dispersion, soit en utilisant la moyenne +/- l'écart type pour les données à distribution normale, soit la médiane et l'intervalle interquartile pour les données à distribution non normale.

9. Aperçu des figures et des tableaux La figure 1 sera un organigramme CONSORT tel que spécifié ci-dessus. La figure 2 sera un graphique de température pour les deux groupes avec l'heure 0 à 36 sur l'axe des x et la température moyenne avec +/- 2 écarts-types sur l'axe des y.

La figure 3 sera un tracé de Kaplan-Meier de la survie dans les deux groupes pendant la période d'essai (32 mois).

La figure 4 sera un graphique en forêt des effets de l'intervention stratifiés pour les variables de conception : âge dichotomisé autour de la médiane, sexe, durée de l'arrêt cardiaque dichotomisée autour de la médiane, rythme cardiaque initial choquable ou non choquable, et présence ou absence de choc cardiogénique à admission à l'hôpital.

Tous les tableaux rapporteront des variables selon les groupes de randomisation :

Les tableaux 1 et 2 rapporteront les variables de fond. Le tableau 3 présentera les variables des unités de soins intensifs et des séjours à l'hôpital. Le tableau 4 rapportera les événements indésirables. Le tableau 5 rapportera les résultats à 180 jours pour la survie/mortalité et la fonction neurologique avec CPC et mRS.

10. Discussion Avec ce plan d'analyse statistique, nous présentons les différentes analyses dans la publication principale de l'essai TTM afin d'éviter les risques de biais de notification des résultats et les résultats basés sur les données. Parmi les résultats pré-spécifiés dans l'essai, nous avons choisi de ne rapporter que les résultats primaires et secondaires dans la publication principale, en raison de la complexité des résultats neurologiques détaillés et de la qualité de vie qui constituent les résultats exploratoires, nécessitant des publications séparées.

Nous tenons à souligner que le résultat secondaire principal étant le résultat composite d'une mauvaise fonction neurologique et de la mortalité à 180 jours après un arrêt cardiaque sera d'une grande importance dans une situation de résultat neutre dans le résultat principal, lors de l'interprétation des résultats et de la dérivation clinique. implications de l'essai TTM. Étant donné que la survie est un résultat à faible risque de biais, non sujet à des risques concurrents, et que les données d'essais et de registres antérieurs indiquent une taille d'échantillon inférieure nécessaire pour montrer la même réduction du risque lorsque le résultat composite de la mortalité et de la mauvaise fonction neurologique est utilisé (par rapport à mortalité/survie), c'était le fondement de l'ordre des résultats. Le résultat composite de la fonction neurologique médiocre et de la mortalité bénéficiera, espérons-le, d'une puissance accrue en ce qui concerne la possibilité de trouver ou de rejeter un signal significatif lorsque l'essai est alimenté pour la survie, ce qui nécessiterait une taille d'échantillon plus grande.

Commentaires sur le problème de la multiplicité

Il y a un résultat primaire et 5 résultats secondaires à évaluer :

• Critère principal : survie

• Résultats secondaires

  1. Neurologique (CPC) : quantité binaire
  2. Neurologique (mRS) : quantité binaire
  3. Evénement indésirable : quantité binaire
  4. Catégorie de performance cérébrale mesurée à un moment donné : quantité binaire
  5. Meilleure performance cérébrale pendant une période déterminée : quantité binaire Il existe donc six tests de signification. Ceux-ci doivent être ajustés en multiplicité pour contrôler la probabilité d'une erreur de type 1 (rejet d'une hypothèse nulle qui est vraie). Une façon de réduire ce risque serait de traiter les six résultats comme un seul groupe en utilisant un ajustement des valeurs P basé sur les données. La procédure la plus puissante basée sur les P-values ​​brutes est probablement celle de Hommel [7].

Une alternative (la procédure de séquence fixe) consisterait à spécifier à l'avance la séquence des hypothèses testées. (Résultat principal, premier résultat secondaire, deuxième résultat secondaire, - - -, cinquième résultat secondaire.) Dans ce dernier cas, aucun ajustement de multiplicité ne sera nécessaire. Ensuite, chaque test sera effectué au niveau de signification de 0,05 dans l'ordre spécifié. Cependant, dès qu'un test est non significatif, les hypothèses nulles restantes seront acceptées sans test.

Par exemple si le résultat primaire et le premier résultat secondaire sont significatifs au seuil de 0,05 et que le deuxième résultat secondaire (fonction neurologique mesurée avec mRS) est non significatif, les hypothèses nulles correspondant aux résultats secondaires 3, 4 et 5 seront acceptées sans test .

Une troisième approche est la procédure dite de repli où la séquence de test d'hypothèse fixe est également utilisée. Cependant, si un test est non significatif, la procédure ne s'arrête pas mais l'hypothèse suivante est testée à un niveau de signification réduit. Cette procédure permet également de pondérer les hypothèses en fonction de leur importance et de leur probabilité d'être rejetées.

La procédure de Hommel est sensible aux valeurs P des trois derniers tests alors que la procédure de repli ne l'est pas. Étant donné que le premier et le deuxième des résultats secondaires produiront probablement des valeurs P similaires, il semble logique de placer la plupart des poids sur le résultat primaire et le premier résultat secondaire.

Sur la base de ces considérations, les analyses de l'essai TTM seront présentées avec des valeurs P non ajustées ainsi qu'ajustées pour la multiplicité à l'aide de la procédure de repli.

11. Conclusion Pour conclure, cet article décrit le principe d'analyse et de présentation de l'essai TTM dans la première et principale publication. Grâce à cela, nous minimisons le risque de résultats basés sur les données et de biais dans les rapports sur les résultats.

Les références

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4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H : Gestion de la température cible après un arrêt cardiaque hors de l'hôpital - un essai clinique randomisé, en groupes parallèles et en aveugle par l'évaluateur - justification et conception. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
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