心脏骤停后的目标温度管理 (TTM)

院外心脏骤停试验后目标温度管理的详细统计分析计划

1. 简介 院外心脏骤停后的目标温度管理是一项随机、平行组、评估者设盲的临床试验（TTM 试验），是迄今为止在心脏骤停后治疗和温度管理方面最大的试验重症监护室。

   为防止结果报告偏倚和数据驱动的分析结果，国际临床试验协调会议等建议应根据预先指定的计划对临床试验进行分析 [1]。 重症监护界的主要专家主张，这不仅应该是一个建议，而且应该是一个先决条件 [2]。 在这里，我们描述了在 TTM 试验中的数据收集仍在进行时已经完成的统计分析计划，并且 TTM 试验结果的主要出版物中的所有数据分析都将遵循该计划。 TTM 试验指导小组于 2012 年 12 月 3 日一致批准了统计分析计划，于 2013 年 1 月 10 日完成了 950 名患者的患者招募，预计最终随访时间为 2013 年 7 月初，之后数据库将被锁定，然后进行分析。

2. 试验概述 TTM 试验是一项多中心、多国、结果评估者设盲、平行组、随机临床试验，比较了 33°C 和 36°C 的两种严格目标温度方案，用于成人患者，这些患者已经持续恢复自主循环并且院外心脏骤停后昏迷，入院时。 研究背景、设计和基本原理之前已发表 [3, 4]。 TTM-trial 协议（当前版本 3.3）已在 www.ttm-trial.org 上在线提供 自审判开始以来。 该试验已在 clinicaltrials.gov 上注册 NCT01020916 并得到欧洲临床研究基础设施网络和斯堪的纳维亚重症监护试验组的认可。
3. 目的 TTM 试验的主要目的是比较两种严格的目标温度方案对院外心脏骤停复苏后住院前 36 小时的影响（达到目标温度 4 小时，达到目标温度 24 小时）维持目标温度，以及 8 小时的复温）。 零假设是，目标温度为 33°C 与 36°C 相比，在试验结束前（从最后一名患者随机分组起 180 天），生存率没有差异。 为了证明或拒绝组间 20% 的风险比差异，相当于假设在观察时间内各组的风险成比例，中位生存时间大约有一个月的差异，需要 900 名患者的样本量和 1 型5% 的错误风险和 10% 的 2 类错误风险。 为了允许患者失访，目标人群设置为 950 名患者。
4. 分层和设计变量 唯一使用的分层变量是试验地点（医院）。 允许对主要结果进行调整分析的预定义设计变量和预定义的亚组分析包括：年龄、性别、首次出现的心律（可电击或不可电击）、心脏骤停持续时间和入院时是否存在电击.
5. 功效变量的定义 结果被定义为主要、次要和探索性（试验方案中的第三）。 由于探索性结果的复杂性，因此对于 TTM 试验的首次发表报告，将仅分析主要和次要结果，因此需要单独发表。

主要结果 主要结果是试验结束前的生存期，即最后一名患者随机分组后的 180 天。

包括不良事件在内的次要结局 主要的次要结局是

1. 定义为脑功能类别 (CPC) 3 或 4 或死亡 (CPC 5) 的神经功能差；和
2. 定义为改良 Rankin 量表 (mRS) 4 或 5 或死亡 (mRS 6) 的神经功能差

在随机分组后 180 天（+/- 14 天）进行评估。

每类 CPC 和 mRS 的研究参与者人数将单独报告。

次要结局包括以下不良事件：出血、肺炎、电解质紊乱、高血糖、低血糖、心律失常、肌阵挛或强直阵挛发作、肾脏替代治疗。 不良事件的定义已在前面进行了描述 [4]。

其他次要结果是重症监护病房和出院时的脑功能类别，以及整个试验期间的最佳脑功能类别。

探索性结果 180 天的神经功能定义为 CPC、mRS、老年人认知衰退知情人问卷 (IQCODE)、简易精神状态检查 (MMSE) 和两个简单​​问题：1a。 在过去的两周内，您的日常活动是否需要他人的帮助？ （如果是：1b. 这是心脏骤停后的新情况吗？），以及 2. 您觉得心脏骤停后精神完全恢复了吗？ [4].

使用简表 36 定义的生活质量。

6. 数据点 基线变量

• 性别
• 年龄
• 合并症*
• 慢性心力衰竭（NYHA 3 或更糟）
• 既往急性心肌梗塞
• 缺血性心脏疾病
• 既往心律失常
• 既往心脏骤停
• 动脉高血压
• 既往有短暂性脑缺血发作或中风
• 癫痫
• 糖尿病
• 哮喘或慢性阻塞性肺病
• 慢性血液透析或腹膜透析
• 肝硬化
• 血液系统恶性肿瘤
• 其他恶性肿瘤
• 获得性免疫缺陷综合征
• 酗酒
• 静脉药物滥用
• 其他免疫缺陷
• 病前脑功能类别 (CPC)
• 既往经皮冠状动脉介入治疗
• 既往冠状动脉旁路移植术
• 以前的瓣膜手术
• 植入式心律转复除颤器和/或起搏器
• 年龄
• 院前变量
• 心脏骤停的位置
• 旁观者目击逮捕
• 旁观者心肺复苏术 (CPR)
• 紧急医疗服务到达时首先监测心律
• 主动加压减压装置的使用
• 从心脏骤停到开始基本生命支持的时间
• 从被捕到开始高级生命支持的时间
• 从停止到恢复自主循环的时间
• 入学资料
• 首次测量温度（鼓膜）
• 格拉斯哥昏迷量表（综合评分）
• 酸碱度
• 乳酸盐
• 入院时震惊

• 急性 ST 段抬高梗死或新的左束支传导阻滞

  • 仅当任何干预组的频率高于或等于 5% 时，才会报告合并症。 无论频率如何，都将报告发病前 CPC。

干预期变量 主要在膀胱中测量的核心温度将在干预期的 36 小时内每小时报告一次。

神经学预后和撤除护理 在干预期结束后 72 小时仍处于昏迷状态且由盲法医师进行神经学预后的患者人数和比例。 直到神经系统预后和他们推测的死因，包括护理限制和原因，才存活下来的患者人数。 脑电图、体感诱发电位、磁共振成像、头部计算机断层扫描患者数。

伴随的心脏病治疗 接受冠状动脉造影、经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术的患者人数，分为三个时间组（入院后立即、干预期间或在重症监护病房镇静时以及恢复意识后）。 接受主动脉内球囊泵、其他机械辅助装置、临时起搏器、永久起搏器和植入式心律转复除颤器的患者人数。

其他描述性变量 将报告指数入院期间重症监护病房天数和机械通气天数以及指数入院期间住院天数。

七、一般分析原则

1. 如果没有另外说明，将根据修改后的意向性治疗原则 [5] 进行分析。
2. 所有显着性检验都是双侧的，最大 1 类错误风险为 5%
3. 主要和次要结果的主要分析将是根据协议指定的分层变量 [6] 调整的修改后的意向性治疗人群的分析，必要时使用使用多重插补生成的数据集（见下文）。 未调整的分析和调整分层和预定义设计变量的分析将作为敏感性分析进行。 其他分析也可以使用例如人口略有不同。 如果这些分析的结果与主要分析不一致，将对此进行讨论。 尽管如此，该研究的结论仍将是基于主要分析的结论。
4. 干预措施与用于识别亚组的每个设计变量之间的交互作用测试是探索性的。
5. 风险将报告为风险比或具有 95% 置信区间 (CI) 或限制的风险比，如第 6 点所述。
6. 如果指定的主要或次要结果的数据缺失小于 5%，我们将执行完整的案例分析，而不会估算缺失值。 如果缺失超过 5%，我们将执行 Little 检验。 如果测试表明完整的案例数据集是一个随机样本，我们将在不插入缺失值的情况下继续分析完整的案例。 如果 Little 的测试表明完整案例的数据集不是总数据集的随机样本，我们将报告点估计及其 95% 置信限度，对缺失值应用最坏/最佳场景插补。 如果最坏/最好情况分析得出相同的结论，我们将不会执行多重插补。 但是，如果最坏/最佳情况插补得出不同的结论，将执行多重插补，在随机缺失假设下创建 10 个插补数据集。 试验的结果将是多重插补后数据集分析的合并干预效果和 95% CI。

将主要呈现主要结果和五个次要结果的观察到的 P 值。 然而，当呈现多个结果的结果时，多重性可能是产生具有统计显着性的虚假 P 值的一个可能原因。 因此，我们想提出一个补充分析，即根据回退程序 [7] 针对多重性调整 P 值的结果。 针对多重性调整的 P 值将相对于未调整的 P 值进行介绍和讨论。 可能需要进行此调整以控制 1 类错误的总体概率（拒绝实际上为真的零假设）并按照大多数监管机构的要求将全族错误率保持在 0.05 以下。 这将通过根据重要性指定分配给它们的假设的权重来完成。 测试假设的顺序及其各自的权重（在括号中）将是：主要结果 (0.50)、第一个次要结果 (0.25)、第二个次要结果 (0.0625)、第三个次要结果 (0.0625)、第四个次要结果结果 (0.0625)，以及第五个次要结果 (0.0625)。 讨论部分进一步阐明了多重性问题。

8. 统计分析 试验概况 研究参与者的流程将显示在 CONSORT 图中，如方框 1 [8] 所示。 将报告符合研究纳入标准的筛选患者人数、主要和次要分析中包括的人数以及主要和次要分析中排除的所有原因。

将报告每组的主要结果频率和百分比，以及具有 95% CI 的风险比。 主要结果将使用 Cox 回归分析，调整变量如下所示。 跨治疗组的比例风险假设将通过测试干预和时间之间是否存在相互作用以及绘制干预组的累积风险函数来检查。

1. 对分层变量进行调整后的主要结果的首次分析将针对符合纳入标准且在随机化时不符合排除标准的患者。 不符合纳入标准且未接受干预（温度管理）且被错误随机分组的患者将根据修改后的意向性治疗原则被排除在外。
2. 对主要结果的第二次分析将针对符合纳入标准、不符合排除标准且没有任何重大方案违规的患者（符合方案分析）。
3. 对主要结果的第三个分析将是针对分层变量和设计变量进行调整的分析。
4. 将重复上述分析，并将站点分组为一个变量，指示患者是由分配了大多数患者的 2 个站点还是其他站点之一（大约 1/4 的试验人群）分配的。

将报告次要结果，包括不良事件频率和每组百分比，以及具有 95% CI 的风险比。 标准的 Chi2 检验将用于评估治疗对二元和分类结果的影响。 对于调整后的主要分析，将使用逻辑回归分析。 Wilcoxon-Mann-Whitney 的测试将用于连续结果。 只会报告死亡率和神经学结果差的复合结果与具有良好神经学结果的存活率的显着性检验；不在 CPC 和 mRS 的单个子分数上。 对于不良事件，将进行 Chi2 检验，比较有一个或多个不良事件与没有不良事件。 如果治疗组之间在不良事件发生方面存在显着差异，我们将尝试描述导致这种差异的事件。 但是，我们承认在这种情况下执行分析的能力很低。

具有基线比较的患者特征 上面列出的基线特征的描述将按治疗组呈现。 离散变量将按频率和百分比进行总结。 百分比将根据可获得数据的患者数量计算。 如果缺少值，将说明实际分母。

连续变量将使用集中趋势和离散度的标准度量进行总结，对于正态分布的数据使用均值 +/- 标准差，对于非正态分布的数据使用中位数和四分位数范围。

干预期变量 两个干预组的实际测量温度的平均值将显示在图表中，平均值为 +/- 2 个标准差。

神经系统预后和退出护理、伴随的心脏病治疗和其他描述性变量

上面列出的基线特征的描述将在没有显着性检验的情况下按治疗组呈现。 离散变量将按频率和百分比进行总结。 百分比将根据可获得数据的患者数量计算。 如果缺少值，将说明实际分母。

连续变量将使用集中趋势和离散度的标准度量进行总结，对于正态分布的数据使用均值 +/- 标准差，对于非正态分布的数据使用中位数和四分位数范围。

9. 图表概述 图 1 将是上面指定的 CONSORT 流程图。 图 2 是两组的温度图，x 轴为 0 到 36 小时，y 轴为平均温度 +/- 2 个标准偏差。

图 3 将是两组在试验期间（32 个月）生存的 Kaplan-Meier 图。

图 4 将是针对设计变量分层的干预效果的森林图：围绕中位数划分的年龄、性别、围绕中位数划分的心脏骤停持续时间、可电击或不可电击的初始心律，以及是否存在心源性休克入院。

所有表格都将根据随机分组报告变量：

表 1 和表 2 将报告背景变量。 表 3 将报告重症监护病房和住院时间变量。 表 4 将报告不良事件。 表 5 将报告 CPC 和 mRS 的 180 天生存/死亡率和神经功能结果。

10. 讨论 通过这个统计分析计划，我们在 TTM 试验的主要出版物中展示了不同的分析，以避免结果报告偏差和数据驱动结果的风险。 在试验中预先指定的结果中，我们选择在主要出版物中仅报告主要和次要结果，因为构成探索性结果的详细神经学结果和生活质量的复杂性需要单独的出版物。

我们想强调的是，主要次要结局是心脏骤停后 180 天神经功能不佳和死亡率的复合结局，在主要结局中立的情况下，在解释结果和推导临床结果时非常重要TTM 试验的影响。 由于生存是一个低偏倚风险的结果，不易出现竞争风险，而且早期的试验和注册数据表明，当使用死亡率和神经功能不佳的复合结果时，显示相同风险降低所需的样本量较小（与死亡率/存活率），这是结果顺序的基础。 神经功能差和死亡率的复合结果有望受益于在试验为生存提供动力时发现或拒绝重要信号的可能性的增加功效，这将需要更大的样本量。

对多重性问题的评论

有 1 个主要结果和 5 个次要结果需要评估：

• 主要结局：生存

• 次要结果

  1. 神经学 (CPC)：二进制量
  2. 神经学 (mRS)：二进制量
  3. 不良事件：二进制数量
  4. 指定时间点测得的脑功能类别：二元量
  5. 特定时期的最佳大脑表现：二元数量 因此有六个显着性检验。 这些必须针对多重性进行调整，以控制 1 型错误的概率（拒绝为真的原假设）。 降低这种风险的一种方法是使用数据驱动的 P 值调整将六个结果作为一个组来处理。 基于原始 P 值的最强大的过程可能是 Hommel [7] 的过程。

另一种方法（固定顺序程序）是预先指定假设检验的顺序。 （主要结果、第一个次要结果、第二个次要结果、- - -、第五个次要结果。） 在后一种情况下，不需要进行多重性调整。 然后每个测试将按照指定的顺序在 0.05 的显着性水平上进行。 然而，一旦测试不显着，其余的零假设将不经测试而被接受。

例如，如果主要结果和第一个次要结果在 0.05 水平上显着，而第二个次要结果（用 mRS 测量的神经功能）不显着，则将接受对应于次要结果 3、4 和 5 的原假设而无需检验.

第三种方法是所谓的回退程序，其中也使用固定假设检验序列。 但是，如果检验不显着，则该过程不会停止，而是在降低的显着性水平上检验下一个假设。 这一过程还允许人们根据假设的重要性和被拒绝的可能性来衡量假设。

Hommel 程序对最后三个测试的 P 值敏感，而回退程序则不敏感。 由于次要结果的第一个和第二个可能会产生相似的 P 值，因此将大部分权重放在主要结果和第一个次要结果上似乎是合乎逻辑的。

基于这些考虑，TTM 试验中的分析将使用未调整的 P 值以及使用回退程序针对多重性进行调整。

11. 结论 总结本文描述了如何在第一个和主要出版物中分析和呈现 TTM 试验的原则。 有了这个，我们将数据驱动结果和结果报告偏差的风险降到最低。

参考

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7. Dmitrienko A、Tamhane AC、Bretz F（编辑）：药物统计中的多重检验问题。 纽约：CRC Press/Chapman & Hall； 2010
8. Moher D、Schulz KF、Altman D：CONSORT 声明：改进平行组随机试验报告质量的修订建议。 美国医学会杂志 2001，285：1987-1991。