Gerenciamento de temperatura alvo após parada cardíaca (TTM)

Plano de análise estatística detalhado para o gerenciamento de temperatura alvo após teste de parada cardíaca fora do hospital

1. Introdução O gerenciamento de temperatura alvo após parada cardíaca fora do hospital, um estudo clínico randomizado, de grupos paralelos e avaliador cego (o TTM-trial) é o maior estudo até o momento no tratamento pós-parada cardíaca e no gerenciamento de temperatura no ambiente de terapia intensiva.

   Para evitar o viés de relatórios de resultados e os resultados da análise baseada em dados, a Conferência Internacional sobre Harmonização de Boas Práticas Clínicas e outros recomendaram que os ensaios clínicos devem ser analisados ​​de acordo com um plano pré-especificado [1]. Os principais especialistas da comunidade de cuidados intensivos defendem que isso não deve ser apenas uma recomendação, mas sim um pré-requisito [2]. Aqui descrevemos o plano de análise estatística que foi finalizado enquanto a coleta de dados no estudo TTM ainda está em andamento e ao qual todas as análises de dados na publicação principal dos resultados do estudo TTM irão aderir. O grupo diretor do estudo TTM aprovou por unanimidade o plano de análise estatística em 3 de dezembro de 2012, o recrutamento de 950 pacientes foi concluído em 10 de janeiro de 2013 e o acompanhamento final está previsto para ocorrer no início de julho de 2013, após o qual o banco de dados serão bloqueados e analisados.

2. Visão geral do ensaio O ensaio TTM é um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, multinacional, cego para avaliadores de resultados, que compara dois regimes de temperatura-alvo estritos de 33°C e 36°C em pacientes adultos, que têm retorno sustentado da circulação espontânea e são inconsciente após parada cardíaca extra-hospitalar, quando internado. Os antecedentes, o desenho e a justificativa do estudo foram publicados anteriormente [3, 4]. O protocolo TTM-trial (versão atual 3.3) está disponível online em www.ttm-trial.org desde o início do julgamento. O estudo está registrado em Clinicaltrials.gov NCT01020916 e é endossado pela European Clinical Research Infrastructure Network e pelo Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Objetivo O principal objetivo do estudo TTM é comparar os efeitos de dois protocolos rígidos de temperatura-alvo para as primeiras 36 horas de internação após ressuscitação de parada cardíaca fora do hospital (4 horas para atingir a temperatura-alvo, 24 horas de manutenção da temperatura alvo e 8 horas de reaquecimento). A hipótese nula é que não há diferença na sobrevida até o final do estudo (180 dias a partir da randomização do último paciente) com uma temperatura alvo de 33°C em comparação com 36°C. Para demonstrar ou rejeitar uma diferença de Hazard Ratio de 20% entre os grupos, equivalente a aproximadamente um mês de diferença no tempo médio de sobrevida assumindo riscos proporcionais nos grupos durante o tempo de observação, seria necessário um tamanho de amostra de 900 pacientes com um tipo-1 risco de erro de 5% e um risco de erro tipo 2 de 10%. Para permitir pacientes perdidos no acompanhamento, a população-alvo é definida para 950 pacientes.
4. Estratificação e variáveis ​​de desenho A única variável de estratificação utilizada é o local do estudo (hospital). As variáveis ​​de projeto pré-definidas que permitem uma análise ajustada do desfecho primário e as análises de subgrupos pré-definidas são: idade, sexo, primeiro ritmo cardíaco de apresentação (chocável ou não chocável), duração da parada cardíaca e presença de choque na admissão .
5. Definição das variáveis ​​de eficácia Os desfechos são definidos como primários, secundários e exploratórios (terciários no protocolo do estudo). Apenas os resultados primários e secundários serão analisados ​​para o primeiro relatório publicado do ensaio TTM devido à complexidade dos resultados exploratórios e, portanto, à necessidade de publicações separadas.

Resultado primário O desfecho primário é a sobrevivência até o final do estudo, que será de 180 dias a partir da randomização do último paciente.

Resultados secundários, incluindo eventos adversos Os principais resultados secundários são os resultados compostos de

1. função neurológica deficiente definida como Categoria de Desempenho Cerebral (CPC) 3 ou 4, ou morte (CPC 5); e
2. função neurológica deficiente definida como Escala de Rankin modificada (mRS) 4 ou 5, ou morte (mRS 6)

avaliados em 180 dias (+/- 14 dias) a partir da randomização.

O número de participantes do estudo em cada categoria de CPC e mRS será relatado separadamente.

Os seguintes eventos adversos estão incluídos nos desfechos secundários: sangramento, pneumonia, distúrbios eletrolíticos, hiperglicemia, hipoglicemia, arritmia cardíaca, convulsões mioclônicas ou tônico-clônicas, terapia renal substitutiva. As definições para os eventos adversos foram descritas anteriormente [4].

Outros resultados secundários são a categoria de desempenho cerebral na unidade de terapia intensiva e na alta hospitalar e a melhor categoria de desempenho cerebral durante todo o período de avaliação.

Resultados exploratórios Função neurológica aos 180 dias definida com CPC, mRS, Questionário do Informante sobre Declínio Cognitivo em Idosos (IQCODE), Mini exame do estado mental (MEEM) e duas questões simples: 1a. Nas últimas duas semanas, você precisou de ajuda de outra pessoa para suas atividades diárias? (Se sim: 1b. Esta é uma situação nova após a parada cardíaca?) e 2. Você sente que teve uma recuperação mental completa após a parada cardíaca? [4].

Qualidade de vida definida com Short-Form 36.

6. Pontos de dados Variáveis ​​de linha de base

• Sexo
• Idade
• Comorbidades*
• Insuficiência cardíaca crônica (NYHA 3 ou pior)
• Infarto agudo do miocárdio prévio
• Doença isquêmica do coração
• Arritmia cardíaca anterior
• Parada cardíaca anterior
• Hipertensão arterial
• Ataque isquêmico transitório anterior ou acidente vascular cerebral
• Epilepsia
• diabetes melito
• Asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica
• Diálise hemo ou peritoneal crônica
• cirrose hepática
• Malignidade hematológica
• Outra malignidade
• Síndrome da Imuno-deficiência Adquirida
• Alcoolismo
• Abuso de drogas intravenosas
• Outra imunodeficiência
• Categoria de desempenho cerebral pré-mórbido (CPC)
• Intervenção coronária percutânea prévia
• Enxerto de revascularização do miocárdio anterior
• Cirurgia valvar anterior
• Cardioversor-desfibrilador implantável e ou marca-passo
• Idade
• Variáveis ​​pré-hospitalares
• Localização da parada cardíaca
• Testemunha presenciou a prisão
• Ressuscitação cardiopulmonar (RCP) do espectador
• Primeiro ritmo monitorado na chegada do serviço médico de emergência
• Uso de dispositivo ativo de compressão-descompressão
• Tempo desde a parada cardíaca até o início do suporte básico de vida
• Tempo desde a parada até o início do suporte avançado de vida
• Tempo desde a parada até o retorno da circulação espontânea
• Dados de admissão
• Primeira temperatura medida (timpânica)
• Escala de Coma de Glasgow (pontuação combinada)
• pH
• lactato
• Choque na admissão

• Infarto agudo com supradesnivelamento do segmento ST ou novo bloqueio de ramo esquerdo

  • Uma comorbidade só será relatada se a frequência for maior ou igual a 5% em qualquer um dos grupos de intervenção. O CPC pré-mórbido será relatado independentemente da frequência.

Variáveis ​​do período de intervenção A temperatura central medida principalmente na bexiga urinária será relatada por hora durante as 36 horas do período de intervenção.

Prognóstico neurológico e retirada de atendimento Número e proporção de pacientes ainda em coma 72 horas após o término do período de intervenção que tiveram prognóstico neurológico por médico cego. Número de pacientes, que não sobreviveram até o prognóstico neurológico e sua causa presumida de morte, incluindo limitações no atendimento e motivos para isso. Número de pacientes com eletroencefalograma, potenciais evocados somatossensoriais, ressonância magnética, tomografia computadorizada da cabeça.

Tratamentos cardiológicos concomitantes Número de pacientes submetidos a coronariografia, intervenção coronária percutânea e revascularização do miocárdio, divididos em três grupos de tempo (imediatamente após a admissão, durante a intervenção ou quando sedados na unidade de terapia intensiva e após a recuperação da consciência. Número de pacientes que receberam bomba de balão intra-aórtico, outro dispositivo de assistência mecânica, marca-passo temporário, marca-passo permanente e cardioversor-desfibrilador implantável.

Outras variáveis ​​descritivas Número de dias na unidade de terapia intensiva e dias em ventilação mecânica durante o índice de internação na UTI e dias no hospital dentro do índice de internação serão relatados.

7. Princípios gerais de análise

1. As análises serão conduzidas de acordo com o princípio modificado de intenção de tratar [5], salvo indicação em contrário.
2. Todos os testes de significância serão bilaterais com um risco máximo de erro tipo 1 de 5%
3. As análises primárias dos desfechos primários e secundários serão aquelas da população de intenção de tratar modificada ajustada para a variável de estratificação especificada pelo protocolo [6] e, se necessário, usando conjuntos de dados gerados usando imputações múltiplas (ver abaixo). Uma análise não ajustada e uma análise ajustada para ambas as variáveis ​​de estratificação e de projeto predefinidas serão realizadas como análises de sensibilidade. Outras análises também podem ser feitas usando, e. uma população um pouco diferente. Se os resultados dessas análises não forem consistentes com as análises primárias, isso será discutido. No entanto, as conclusões do estudo ainda serão aquelas baseadas nas análises primárias.
4. Os testes de interação entre a intervenção e cada variável de desenho utilizada para identificar os subgrupos são exploratórios.
5. Os riscos serão relatados como taxas de perigo ou taxas de risco com intervalo de confiança (CI) de 95% ou com limites conforme indicado no ponto 6.
6. Se houver ausência de dados para um resultado primário ou secundário especificado de menos de 5%, realizaremos uma análise de caso completa sem imputar valores ausentes. Se houver falta de mais de 5%, faremos o teste de Little. Se o teste indicar que o conjunto de dados de caso completo é uma amostra aleatória, continuaremos sem imputar valores ausentes e analisaremos os casos completos. Se o teste de Little indicar que o conjunto de dados de casos completos não é uma amostra aleatória do conjunto de dados total, reportaremos as estimativas pontuais e seus limites de confiança de 95% aplicando uma imputação de pior/melhor cenário para os valores ausentes. Se as análises de pior/melhor caso permitirem a mesma conclusão, não realizaremos imputação múltipla. No entanto, se a imputação de pior/melhor caso fornecer conclusões diferentes, a imputação múltipla será executada, criando 10 conjuntos de dados imputados sob a suposição de falta aleatória. O resultado do ensaio será o efeito da intervenção agrupada e IC 95% das análises dos conjuntos de dados após imputação múltipla.

Primeiramente, serão apresentados os valores P observados dos resultados primários e cinco secundários. No entanto, a multiplicidade, uma possível razão para valores P estatisticamente significativos espúrios, pode ser um problema quando o resultado de vários resultados é apresentado. Queremos, portanto, apresentar uma análise suplementar sendo o resultado com valores P ajustados para multiplicidade de acordo com o procedimento de fall-back [7]. Os valores-P ajustados para multiplicidade serão apresentados e discutidos em relação aos valores-P não ajustados. Esse ajuste pode ser necessário para controlar a probabilidade geral de um erro tipo 1 (rejeição de uma hipótese nula que é realmente verdadeira) e manter a taxa de erro sábio da família abaixo de 0,05, conforme exigido pela maioria das agências reguladoras. Isso será feito especificando os pesos das hipóteses atribuídas a elas de acordo com sua importância. A sequência em que as hipóteses serão testadas e seus pesos individuais (entre parênteses) será: desfecho primário (0,50), primeiro desfecho secundário (0,25), segundo desfecho secundário (0,0625), terceiro desfecho secundário (0,0625), quarto desfecho secundário desfecho secundário (0,0625) e quinto desfecho secundário (0,0625). O problema da multiplicidade é ainda mais iluminado na seção Discussão.

8. Análises estatísticas Perfil do estudo O fluxo dos participantes do estudo será exibido em um diagrama CONSORT, conforme mostrado na Caixa 1 [8]. O número de pacientes rastreados que preencheram os critérios de inclusão do estudo e o número incluído nas análises primária e secundária, bem como todos os motivos para exclusões nas análises primária e secundária serão relatados.

Resultados primários Frequências e porcentagens por grupo, bem como taxas de risco com IC de 95% serão relatadas. O desfecho primário será analisado por meio da regressão de Cox com variáveis ​​de ajuste indicadas abaixo. A suposição de risco proporcional entre os grupos de tratamento será verificada testando se há uma interação entre intervenção e tempo e traçando funções de risco cumulativo para grupos de intervenção.

1. A primeira análise do desfecho primário, ajustada para a variável de estratificação, será sobre os pacientes que preencheram os critérios de inclusão e não atenderam aos critérios de exclusão no momento da randomização. Os pacientes que não atenderam aos critérios de inclusão e não receberam a intervenção (gerenciamento de temperatura) e foram randomizados erroneamente serão excluídos de acordo com o princípio modificado de intenção de tratar.
2. A segunda análise do resultado primário será em pacientes que atenderam aos critérios de inclusão e não aos critérios de exclusão e não tiveram nenhuma violação importante do protocolo (análise por protocolo).
3. A terceira análise do desfecho primário será uma análise ajustada tanto para a variável de estratificação quanto para as variáveis ​​de desenho.
4. As análises acima serão repetidas com locais agrupados como uma variável indicando se o paciente foi alocado pelos 2 locais que alocaram mais pacientes ou um dos outros locais (o que seria aproximadamente ¼ da população do estudo).

Desfechos secundários, incluindo frequências e porcentagens de eventos adversos por grupo, bem como taxas de risco com IC de 95%, serão relatados. Um teste Chi2 padrão será usado para avaliar o efeito do tratamento em resultados binários e categóricos. Para as análises primárias ajustadas será utilizada a análise de regressão logística. O teste de Wilcoxon-Mann-Whitney será usado para resultados contínuos. Somente serão relatados testes de significância nos desfechos compostos mortalidade e desfecho neurológico ruim versus sobrevida com desfecho neurológico bom; não nas subpontuações individuais de CPC e mRS. Para eventos adversos, haverá um teste de Chi2 em ter um ou mais eventos adversos versus nenhum evento adverso. Se houver uma diferença significativa entre os grupos de tratamento na ocorrência de eventos adversos, tentaremos delinear quais dos eventos que levam a essa diferença. No entanto, reconhecemos o baixo poder para realizar análises neste caso.

Características dos pacientes com comparações de linha de base A descrição das características de linha de base listadas acima será apresentada por grupo de tratamento. Variáveis ​​discretas serão resumidas por frequências e porcentagens. As porcentagens serão calculadas de acordo com o número de pacientes onde os dados estão disponíveis. Onde faltam valores, o denominador real será indicado.

As variáveis ​​contínuas serão resumidas usando medidas padrão de tendência central e dispersão, usando média +/- desvio padrão para dados com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartil para dados não distribuídos normalmente.

Variáveis ​​do período de intervenção Os valores médios da temperatura real medida nos dois grupos de intervenção serão exibidos em um gráfico com média +/- 2 desvios padrão.

Prognóstico neurológico e retirada de cuidados, tratamentos cardiológicos concomitantes e outras variáveis ​​descritivas

A descrição das características basais listadas acima será apresentada por grupo de tratamento sem teste de significância. Variáveis ​​discretas serão resumidas por frequências e porcentagens. As porcentagens serão calculadas de acordo com o número de pacientes onde os dados estão disponíveis. Onde faltam valores, o denominador real será indicado.

As variáveis ​​contínuas serão resumidas usando medidas padrão de tendência central e dispersão, usando média +/- desvio padrão para dados com distribuição normal ou mediana e intervalo interquartil para dados não distribuídos normalmente.

9. Resumo das figuras e tabelas A Figura 1 será um fluxograma do CONSORT conforme especificado acima. A Figura 2 será um gráfico de temperatura para os dois grupos com hora 0 a 36 no eixo x e temperatura média com +/- 2 desvios padrão no eixo y.

A Figura 3 será um gráfico de sobrevivência de Kaplan-Meier nos dois grupos durante o período experimental (32 meses).

A Figura 4 será um Forest plot de efeitos de intervenção estratificados para as variáveis ​​de design: idade dicotomizada em torno da mediana, sexo, duração da parada cardíaca dicotomizada em torno da mediana, ritmo cardíaco inicial chocável ou não chocável e presença ou ausência de choque cardiogênico em internação no hospital.

Todas as tabelas relatarão variáveis ​​de acordo com os grupos de randomização:

As Tabelas 1 e 2 relatarão as variáveis ​​de fundo. A Tabela 3 relatará as variáveis ​​da unidade de terapia intensiva e da internação hospitalar. A Tabela 4 relatará os eventos adversos. A Tabela 5 relatará os resultados de 180 dias para sobrevivência/mortalidade e função neurológica com CPC e mRS.

10. Discussão Com este plano de análise estatística, apresentamos as diferentes análises na publicação principal do estudo TTM para evitar riscos de viés de relato de resultados e resultados baseados em dados. Dos resultados pré-especificados no estudo, optamos por relatar apenas os primários e secundários na publicação principal, devido à complexidade dos resultados neurológicos detalhados e qualidade de vida que constituem os resultados exploratórios, exigindo publicações separadas.

Gostaríamos de enfatizar que o desfecho secundário principal sendo o desfecho composto de má função neurológica e mortalidade em 180 dias após a parada cardíaca será de grande importância em uma situação de desfecho neutro no desfecho primário, na interpretação dos resultados e derivação clínica implicações do TTM-trial. Como a sobrevivência é um resultado com baixo risco de viés, não propenso a riscos competitivos, e estudos anteriores e dados de registro indicam um tamanho de amostra menor necessário para mostrar a mesma redução de risco quando o resultado composto de mortalidade e função neurológica ruim é usado (em comparação com mortalidade/sobrevida), este foi o fundamento para a ordenação dos desfechos. Espera-se que o resultado composto de baixa função neurológica e mortalidade se beneficie de um aumento de poder em relação à possibilidade de encontrar ou rejeitar um sinal significativo quando o teste é alimentado para sobrevivência, o que exigiria um tamanho de amostra maior.

Comentários sobre o problema da multiplicidade

Há um desfecho primário e 5 secundários a serem avaliados:

• Resultado primário: sobrevivência

• Resultados secundários

  1. Neurológico (CPC): quantidade binária
  2. Neurológico (mRS): quantidade binária
  3. Evento adverso: quantidade binária
  4. Categoria de desempenho cerebral medida em um ponto específico no tempo: quantidade binária
  5. Melhor desempenho cerebral durante o período especificado: quantidade binária Assim, existem seis testes de significância. Estes devem ser ajustados para multiplicidade para controlar a probabilidade de um erro tipo 1 (rejeição de uma hipótese nula que é verdadeira). Uma maneira de diminuir esse risco seria lidar com os seis resultados como um grupo usando um ajuste dos valores-P baseado em dados. O procedimento mais poderoso baseado nos valores P brutos é provavelmente o de Hommel [7].

Uma alternativa (o procedimento de sequência fixa) seria especificar antecipadamente a sequência do teste de hipóteses. (Resultado primário, primeiro resultado secundário, segundo resultado secundário, - - -, quinto resultado secundário.) Neste último caso, nenhum ajuste de multiplicidade será necessário. Em seguida, cada teste será feito no nível de significância de 0,05 na ordem especificada. No entanto, assim que um teste for não significativo, as hipóteses nulas remanescentes serão aceitas sem teste.

Por exemplo, se o desfecho primário e o primeiro desfecho secundário forem significativos no nível 0,05 e o segundo desfecho secundário (função neurológica medida com mRS) for insignificante, as hipóteses nulas correspondentes aos desfechos secundários 3, 4 e 5 serão aceitas sem teste .

Uma terceira abordagem é o chamado procedimento de fallback, onde a sequência de teste de hipótese fixa também é usada. No entanto, se um teste for insignificante, o procedimento não para, mas a próxima hipótese é testada em um nível reduzido de significância. Esse procedimento também permite ponderar as hipóteses de acordo com sua importância e probabilidade de serem rejeitadas.

O procedimento de Hommel é sensível aos valores-P dos últimos três testes, enquanto o procedimento de fallback não é. Uma vez que o primeiro e o segundo desfechos secundários provavelmente produzirão valores P semelhantes, parece lógico colocar a maior parte dos pesos no desfecho primário e no primeiro desfecho secundário.

Com base nessas considerações, as análises no ensaio TTM serão apresentadas com valores-P não ajustados, bem como ajustados para multiplicidade usando o procedimento de fallback.

11. Conclusão Para concluir, este artigo descreve o princípio de como o TTM-trial será analisado e apresentado na primeira e principal publicação. Com isso, minimizamos o risco de resultados baseados em dados e viés de relatórios de resultados.

Referências

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4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Gerenciamento de temperatura alvo após parada cardíaca fora do hospital - um ensaio clínico randomizado, de grupos paralelos, avaliador-cego e projeto. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
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6. Kahan BC, Morris TP: Relatórios e análises de ensaios usando randomização estratificada nas principais revistas médicas: revisão e reanálise. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (editores): Problemas de testes múltiplos em Estatística Farmacêutica. Nova York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
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