心停止後の目標体温管理 (TTM)

院外心停止試験後の目標体温管理に関する詳細な統計解析計画

1. はじめに 院外心停止後の目標体温管理である無作為化並行群評価者盲検臨床試験 (TTM 試験) は、心停止後の治療と病院の体温管理におけるこれまで最大の試験である。集中治療の設定。

   転帰報告の偏りやデータ主導型の分析結果を防ぐために、臨床試験の調和に関する国際会議などは、事前に指定された計画に従って臨床試験を分析することを推奨しています[1]。 救命救急コミュニティの主要な専門家は、これは単なる推奨事項ではなく、むしろ前提条件であるべきだと主張しています[2]。 ここでは、TTM 試験でのデータ収集がまだ進行中である間に最終的に決定され、TTM 試験結果の主要出版物におけるすべてのデータ分析がこれに従うことになる統計分析計画について説明します。 TTM 試験の運営グループは 2012 年 12 月 3 日に統計解析計画を全会一致で承認し、2013 年 1 月 10 日に 950 人の患者の募集が完了し、最終追跡調査は 2013 年 7 月初旬に行われると予測されています。ロックされてから分析されます。

2. 試験の概要 TTM 試験は、自発循環の回復が持続し、症状が改善されている成人患者を対象に、33℃と 36℃の 2 つの厳密な目標温度レジメンを比較する、多施設、多国籍、アウトカム評価者盲検、並行グループ無作為化臨床試験です。院外で心停止し、入院時に意識不明。 研究の背景、デザイン、理論的根拠は以前に公開されています[3、4]。 TTM トライアル プロトコル (現在のバージョン 3.3) は、www.ttm-trial.org からオンラインで入手できます。 裁判が始まってから。 この試験は、clinicaltrials.gov に登録されています。 NCT01020916 は、European Clinical Research Infrastructure Network および Scandinavian Critical Care Trials Group によって承認されています。
3. 目的 TTM 試験の主な目的は、院外心停止からの蘇生後の入院の最初の 36 時間における 2 つの厳密な目標体温プロトコルの効果を比較することです (目標体温に達するのに 4 時間、目標体温に達するのに 24 時間)目標温度の維持と8時間の再加温）。 帰無仮説は、目標体温を 33℃とした場合と 36℃とした場合では、試験終了（最後の患者の無作為化から 180 日）まで生存率に差がないということです。 観察期間中にグループ内に比例したハザードがあると仮定すると、生存時間中央値の約 1 か月の差に相当するグループ間の 20% のハザード比の差を実証または拒否するには、タイプ 1 の患者のサンプルサイズ 900 人が必要となります。エラーのリスクは 5%、タイプ 2 のエラーのリスクは 10% です。 フォローアップができなくなった患者を考慮して、対象集団は 950 人の患者に設定されます。
4. 層別変数と設計変数 使用される唯一の層別変数は治験施設 (病院) です。 主要アウトカムの調整された分析を可能にする事前定義された設計変数と、事前定義されたサブグループ分析は次のとおりです: 年齢、性別、最初に現れた心拍リズム (ショック可能または非ショック可能)、心停止の期間、および入院時のショックの有無。
5. 有効性変数の定義 結果は、一次、二次、および探索的（試験プロトコルでは三次）として定義されます。 探索的結果は複雑であるため、TTM 試験の最初に出版されるレポートでは、一次および二次結果のみが分析され、個別の出版物が必要となります。

主要評価項目 主要評価項目は、最後の患者の無作為化から 180 日後の試験終了までの生存率です。

有害事象を含む副次的アウトカム 主な副次的アウトカムは、以下の複合アウトカムです。

1. 脳機能カテゴリー（CPC）3または4、または死亡（CPC 5）として定義される神経機能の低下。と
2. 修正ランキンスケール（mRS）4または5、または死亡（mRS6）として定義される神経機能低下

無作為化から 180 日 (+/- 14 日) で評価。

CPC と mRS の各カテゴリーの研究参加者数は個別に報告されます。

次の有害事象は二次転帰に含まれます：出血、肺炎、電解質異常、高血糖、低血糖、不整脈、ミオクロニー発作または強直間代発作、腎代替療法。 有害事象の定義は以前に記載されています[4]。

その他の二次アウトカムは、集中治療室および退院時の脳パフォーマンスカテゴリー、および試験期間全体における最高の脳パフォーマンスカテゴリーです。

探索的結果 CPC、mRS、高齢者の認知機能低下に関する情報提供者アンケート (IQCODE)、ミニ精神状態検査 (MMSE)、および 2 つの簡単な質問で定義された 180 日の神経機能: 1a。 過去 2 週間で、毎日の活動のために他の人の助けが必要でしたか? (「はい」の場合: 1b. これは心臓停止後の新たな状況ですか?)、および 2. 心臓停止後、精神的に完全に回復したと感じますか? [4]。

Short-Form 36 で定義される生活の質。

6. データポイント ベースライン変数

• セックス
• 年
• 併存疾患*
• 慢性心不全（NYHA 3以上）
• 急性心筋梗塞の既往
• 虚血性心疾患
• 以前の不整脈
• 以前の心停止
• 動脈性高血圧症
• 過去の一過性脳虚血発作または脳卒中
• てんかん
• 糖尿病
• 喘息または慢性閉塞性肺疾患
• 慢性血液透析または腹膜透析
• 肝硬変
• 血液悪性腫瘍
• その他の悪性腫瘍
• 後天性免疫不全症候群
• アルコール依存症
• 静脈内薬物乱用
• その他の免疫不全
• 病前脳パフォーマンスカテゴリー (CPC)
• 過去の経皮的冠動脈インターベンション
• 以前の冠状動脈バイパス移植術
• 過去の弁膜手術
• 植込み型除細動器および/またはペースメーカー
• 年
• 入院前の変数
• 心停止の場所
• 傍観者が逮捕を目撃
• 傍観者の心肺蘇生法 (CPR)
• 救急医療サービスの到着時に最初に監視されたリズム
• アクティブな圧縮解凍装置の使用
• 心停止から一次救命処置が開始されるまでの時間
• 逮捕されてから高度救命処置が開始されるまでの時間
• 停止から自発循環が戻るまでの時間
• 入学に関するデータ
• 最初に測定された体温（鼓膜）
• グラスゴー昏睡スケール (総合スコア)
• pH
• 乳酸塩
• 入院時の衝撃

• 急性ST上昇梗塞または新規左脚ブロック

  • 併存疾患は、いずれかの介入グループで頻度が 5% 以上である場合にのみ報告されます。 病前 CPC は頻度に関係なく報告されます。

介入期間の変数 主に膀胱内で測定された深部体温が、介入期間の 36 時間にわたって 1 時間ごとに報告されます。

神経学的予後と治療の中止 盲検医師による神経学的予後診断を受けた、介入期間終了後 72 時間の時点でもまだ昏睡状態にある患者の数と割合。 神経学的予後が判明するまで生存しなかった患者の数と、ケアの限界とその理由を含む推定死因。 脳波、体性感覚誘発電位、磁気共鳴画像法、頭部のコンピューター断層撮影を行った患者の数。

併用する心臓病学的治療 冠動脈造影、経皮的冠動脈インターベンションおよび冠動脈バイパス移植を受けている患者の数を 3 つの時間グループ (入院直後、インターベンション中または集中治療室での鎮静中、および意識の回復後) に分けます。 大動脈内バルーンポンプ、その他の補助機械、一時的ペースメーカー、永久的ペースメーカー、植込み型除細動器を受けている患者の数。

その他の説明変数 ICU 入院中の集中治療室の日数と人工呼吸器の使用日数、および入院中の入院日数が報告されます。

7. 一般的な分析原理

1. 特に明記されていない限り、分析は修正された治療意図の原則 [5] に従って行われます。
2. すべての有意性検定は両側性であり、タイプ 1 エラーの最大リスクは 5% です。
3. 一次アウトカムおよび二次アウトカムの一次分析は、プロトコルで指定された層別変数 [6] に合わせて調整された、修正された治療意図集団の分析であり、必要に応じて、複数の代入を使用して生成されたデータセットが使用されます (以下を参照)。 未調整の分析と層別および事前定義された設計変数の両方を調整した分析が感度分析として実行されます。 他の分析も、例えば、少し違う人口。 これらの分析の結果が一次分析と一致しない場合は、これについて議論されます。 それにもかかわらず、研究の結論は依然として一次分析に基づいたものになります。
4. サブグループを特定するために使用される介入と各設計変数の間の相互作用のテストは探索的です。
5. リスクは、ハザード比または 95% 信頼区間 (CI) またはポイント 6 に記載されている限界を伴うリスク比として報告されます。
6. 指定された一次または二次結果のデータ欠損が 5% 未満である場合、欠損値を代入せずに完全なケース分析を実行します。 5%を超える欠損がある場合は、リトルのテストを実行します。 完全なケース データ セットがランダム サンプルであることがテストで示された場合は、欠損値を代入せずに続行し、完全なケースを分析します。 リトルの検定により、完全なケースのデータ セットがデータ セット全体のランダム サンプルではないことが示された場合は、欠損値に最悪/最良のシナリオ補完を適用して点推定値とその 95% 信頼限界を報告します。 最悪/最良のケースの分析で同じ結論が得られる場合は、多重代入は実行しません。 ただし、最悪/最良の場合の代入によって異なる結論が得られる場合は、複数の代入が実行され、ランダムな欠損の仮定の下で 10 個の代入データ セットが作成されます。 試験の結果は、多重代入後のデータセットの分析のプールされた介入効果と 95% CI になります。

主に、一次アウトカムと 5 つの二次アウトカムの観察された P 値が表示されます。 ただし、統計的に有意な偽の P 値の原因となる可能性がある多重性は、複数の結果の結果が表示される場合に問題になる可能性があります。 したがって、フォールバック手順 [7] に従って多重度を調整した P 値を使用した結果である補足分析を提示したいと思います。 多重度を調整した P 値を、未調整の P 値と関連させて示し、説明します。 この調整は、タイプ 1 過誤 (実際には真である帰無仮説の棄却) の全体的な確率を制御し、ほとんどの規制当局の要求に従ってファミリーごとの過誤率を 0.05 未満に保つために必要になる場合があります。 これは、重要性に応じて、仮説に割り当てられた仮説の重みを指定することによって行われます。 仮説がテストされる順序とその個々の重み (括弧内) は次のようになります: 一次結果 (0.50)、最初の二次結果 (0.25)、2 番目の二次結果 (0.0625)、3 番目の二次結果 (0.0625)、4 番目の二次結果結果 (0.0625)、および 5 番目の副次結果 (0.0625)。 多重性の問題については、「ディスカッション」セクションでさらに詳しく説明します。

8. 統計分析 試験プロフィール 研究参加者のフローは、ボックス 1 [8] に示すように CONSORT 図に表示されます。 研究対象基準を満たしたスクリーニングされた患者の数、一次および二次解析に含まれた患者の数、ならびに一次および二次解析で除外されたすべての理由が報告されます。

主要結果 グループごとの頻度とパーセンテージ、および 95% CI のハザード比が報告されます。 主要結果は、以下に示す調整変数を使用した Cox 回帰を使用して分析されます。 治療グループ間の比例ハザード仮定は、介入と時間の間に相互作用があるかどうかをテストし、介入グループの累積ハザード関数をプロットすることによってチェックされます。

1. 層別変数で調整された主要転帰の最初の分析は、無作為化時に包含基準を満たし、除外基準を満たさなかった患者について行われます。 包含基準を満たさず、介入（体温管理）を受けず、誤って無作為化された患者は、修正された治療意図原則に従って除外されます。
2. 主要アウトカムに関する 2 番目の分析は、対象基準を満たし、除外基準を満たしておらず、重大なプロトコール違反がなかった患者を対象とします (プロトコールごとの分析)。
3. 主要結果に関する 3 番目の分析は、層別変数と設計変数の両方を調整した分析になります。
4. 上記の分析は、患者がほとんどの患者を割り当てた 2 つの施設によって割り当てられたか、または他の施設の 1 つ（試験母集団の約 1/4 となる）によって割り当てられたかを示す変数としてグループ化された施設で繰り返されます。

有害事象を含む二次アウトカム、グループごとの頻度と割合、および 95% CI のリスク比が報告されます。 標準的な Chi2 検定を使用して、二値およびカテゴリの結果に対する治療の効果を評価します。 調整された一次分析には、ロジスティック回帰分析が使用されます。 ウィルコクソン・マン・ホイットニー検定は、継続的な結果を得るために使用されます。 死亡および神経学的転帰不良と、神経学的転帰が良好な生存率の複合転帰に関する有意性試験のみが報告される。 CPC と mRS の個々のサブスコアではありません。 有害事象については、1 つ以上の有害事象がある場合と有害事象がない場合について Chi2 検定が行われます。 有害事象の発生に関して治療群間に大きな差がある場合、どの事象がこの差を引き起こしているのかを明らかにしようとします。 ただし、この場合、分析を実行するための電力が低いことは認められます。

ベースライン比較による患者の特徴 上記のベースライン特徴の説明を治療グループごとに示します。 離散変数は頻度とパーセンテージによって要約されます。 パーセンテージは、データが入手可能な患者の数に応じて計算されます。 値が欠落している場合は、実際の分母が記載されます。

連続変数は、中心傾向と分散の標準尺度を使用して要約されます。正規分布のデータの場合は平均 +/- 標準偏差を使用し、非正規分布のデータの場合は中央値と四分位範囲を使用します。

介入期間の変数 2 つの介入グループで実際に測定された体温の平均値が、平均 +/- 2 標準偏差とともにグラフに表示されます。

神経学的予後と治療の中止、付随する心臓病的治療およびその他の記述変数

上記のベースライン特性の説明は、有意性試験を行わずに治療グループごとに示されます。 離散変数は頻度とパーセンテージによって要約されます。 パーセンテージは、データが入手可能な患者の数に応じて計算されます。 値が欠落している場合は、実際の分母が記載されます。

連続変数は、中心傾向と分散の標準尺度を使用して要約されます。正規分布のデータの場合は平均 +/- 標準偏差を使用し、非正規分布のデータの場合は中央値と四分位範囲を使用します。

9. 図表の概要 図 1 は、上で指定した CONSORT のフローチャートになります。 図 2 は、x 軸に 0 ～ 36 時を示し、y 軸に +/- 2 標準偏差を含む平均温度を示す 2 つのグループの温度グラフです。

図 3 は、試験期間 (32 か月) 中の 2 つのグループの生存率を示すカプラン マイヤー プロットです。

図 4 は、設計変数に対して階層化された介入効果のフォレスト プロットです。中央値を中心に二分された年齢、性別、中央値を中心に二分された心停止期間、ショック可能またはショック不可能な初期心拍リズム、および心原性ショックの有無。入院。

すべてのテーブルは、ランダム化グループに従って変数をレポートします。

表 1 と 2 は背景変数を報告します。 表 3 は、集中治療室と入院期間の変数を報告します。 表 4 に有害事象を報告します。 表 5 は、CPC および mRS の生存/死亡率および神経学的機能に関する 180 日間の結果を報告します。

10. 考察 この統計分析計画では、結果報告の偏りとデータ主導の結果のリスクを回避するために、TTM 試験の主要出版物でさまざまな分析を提示します。 探索的結果を構成する詳細な神経学的転帰と生活の質は複雑であり、個別の出版物が必要であるため、試験で事前に指定された結果のうち、主要な出版物では一次および二次のみを報告することにしました。

主要な二次アウトカムは、結果を解釈して臨床的結果を導き出す際に、一次アウトカムが中立的な状況では、心停止後 180 日の神経機能低下と死亡率の複合アウトカムであることが非常に重要であることを強調したいと思います。 TTM トライアルからの影響。 生存率はバイアスのリスクが低い結果であり、競合するリスクが発生しにくいため、以前の試験と登録データは、死亡率と神経機能低下の複合結果を使用した場合、同じリスクの低減を示すために必要なサンプルサイズがより少ないことを示しています。死亡率/生存率）、これが結果の順序の基礎でした。 神経機能低下と死亡率の複合結果は、より大きなサンプルサイズを必要とする生存を目的とした試験の場合、有意なシグナルを発見または拒否する可能性に関する検出力の増加によって恩恵を受けることが期待されます。

多重度問題に関するコメント

評価すべき一次アウトカムが 1 つと二次アウトカムが 5 つあります。

• 主な結果: 生存

• 副次的結果

  1. 神経学的 (CPC): バイナリ量
  2. 神経学的 (mRS): バイナリ量
  3. 有害事象: 2 値
  4. 指定された時点で測定された脳パフォーマンスのカテゴリ: バイナリ量
  5. 指定された期間中の最高の脳パフォーマンス: バイナリ量 したがって、6 つの有意性検定があります。 これらは、タイプ 1 エラー (真である帰無仮説の棄却) の確率を制御するために多重度を調整する必要があります。 このリスクを軽減する 1 つの方法は、データに基づいた P 値の調整を使用して、6 つの結果を 1 つのグループとして扱うことです。 生の P 値に基づく最も強力な手順は、おそらく Hommel の手順 [7] です。

別の方法 (固定順序手順) は、仮説検定の順序を事前に指定することです。 (主な結果、最初の副次結果、2 番目の副次結果、- - -、5 番目の副次結果。) 後者の場合、多重度の調整は必要ありません。 その後、各テストは指定された順序で 0.05 の有意水準で実行されます。 ただし、検定が有意でなくなるとすぐに、残りの帰無仮説は検定なしで受け入れられます。

たとえば、一次アウトカムと最初の二次アウトカムが 0.05 レベルで有意で、2 番目の二次アウトカム (mRS で測定された神経機能) が有意でない場合、二次アウトカム 3、4、および 5 に対応する帰無仮説は検定なしで受け入れられます。 。

3 番目のアプローチは、いわゆるフォールバック手順で、固定仮説のテスト手順も使用されます。 ただし、検定が有意でない場合、手順は停止せず、有意性を下げたレベルで次の仮説が検定されます。 この手順により、仮説の重要性と棄却される可能性に従って仮説に重み付けをすることもできます。

Hommel の手順は最後の 3 つのテストの P 値の影響を受けますが、フォールバック手順は影響を受けません。 副次的結果の 1 番目と 2 番目はおそらく同様の P 値を生成するため、主な結果と最初の副次的結果に重みのほとんどを置くのは論理的であると思われます。

これらの考慮事項に基づいて、TTM トライアルの分析は、未調整の P 値とともに、フォールバック手順を使用して多重度を調整して表示されます。

11. 結論 この記事の結論として、TTM 試験がどのように分析され、最初の主要な出版物で提示されるかについての原則を説明します。 これにより、データ主導の結果と結果報告の偏りのリスクを最小限に抑えます。

参考文献

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4. ニールセン N、ウェッタースレフ J、アル・スバイエ N、アンダーソン B、ブロ・ジェペセン J、ビショップ G、ブルネッティ I、クランショー J、クロンバーグ T、エドクヴィスト K、アーリンゲ D、ガッシュ Y、グローバー G、ハッサジャー C、ホーン J、ホブデネスJ、ジョンソン J、ケアガード J、カイパー M、ランゴーゲン J、マッケン L、マーティネル L、マートナー P、ペリス T、ペロシ P、ピーターセン P、パーソン S、ラングレン M、サクセナ M、スヴェンソン R、スタメット P、トーレン A、 Undén J、Walden A、Wallskog J、Wanscher M、Wise MP、Wyon N、Aneman A、Friberg H: 院外心停止後の目標体温管理 - 無作為化、並行群間、評価者盲検臨床試験の根拠そしてデザイン。 Am Heart J. 2012、163:541-548。
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