Célhőmérséklet-szabályozás szívmegállás után (TTM)

Részletes statisztikai elemzési terv a célhőmérséklet-kezeléshez a kórházon kívüli szívmegállás után

1. Bevezetés A célhőmérséklet-kezelés a kórházon kívüli szívmegállás után, egy randomizált, párhuzamos csoportos, értékelő-vak klinikai vizsgálat (a TTM-vizsgálat) az eddigi legnagyobb kísérlet a szívmegállás utáni kezelésben és a hőmérséklet-szabályozásban. intenzív terápiás beállítás.

   Az eredményjelentések torzításának és az adatvezérelt elemzési eredményeknek a megelőzése érdekében a Helyes Klinikai Gyakorlat Harmonizációs Nemzetközi Konferenciája és mások azt javasolták, hogy a klinikai vizsgálatokat egy előre meghatározott terv szerint elemezzék [1]. A kritikus ellátás közösségének vezető szakértői azt szorgalmazták, hogy ez ne csak ajánlás legyen, hanem inkább előfeltétel [2]. Itt ismertetjük azt a statisztikai elemzési tervet, amelyet a TTM-próba adatgyűjtése közben véglegesítettek, és amelyhez a TTM-próba eredményeinek fő kiadványában szereplő adatelemzések is betartanak. A TTM-kísérlet irányító csoportja 2012. december 3-án egyhangúlag elfogadta a statisztikai elemzési tervet, a betegfelvétel 950 betegnél 2013. január 10-én fejeződött be, a végső utánkövetésre pedig előreláthatólag 2013. július elejére kerülhet sor, ezt követően az adatbázis zárolják, majd elemzik.

2. Vizsgálat áttekintése A TTM-vizsgálat egy többközpontú, multinacionális, eredményértékelővel vak, párhuzamos csoportos, randomizált klinikai vizsgálat, amely két szigorú célhőmérséklet-sémát, 33°C és 36°C hasonlít össze olyan felnőtt betegeknél, akiknél tartósan helyreállt a spontán keringés és eszméletlen volt a kórházon kívüli szívmegállás után, amikor kórházba került. A tanulmány hátterét, tervét és indokait korábban publikálták [3, 4]. A TTM-próbaprotokoll (a jelenlegi 3.3-as verzió) online elérhető a www.ttm-trial.org oldalon. a tárgyalás kezdete óta. A vizsgálatot a klinikai vizsgálatok.gov oldalon regisztrálták NCT01020916, és az Európai Klinikai Kutatási Infrastruktúra Hálózat és a Scandinavian Critical Care Trials Group jóváhagyta.
3. Célkitűzés A TTM-próba elsődleges célja, hogy összehasonlítsa két szigorú célhőmérséklet-protokoll hatását a kórházon kívüli szívmegállás utáni újraélesztés utáni első 36 órában (4 óra a célhőmérséklet eléréséhez, 24 óra a célhőmérséklet fenntartása és 8 órás újramelegítés). A nullhipotézis az, hogy a 33°C-os célhőmérséklet és a 36°C között nincs különbség a túlélésben a vizsgálat végéig (180 napig az utolsó beteg randomizálásától számítva). A csoportok közötti 20%-os Hazard Ratio különbség kimutatásához vagy elutasításához, ami körülbelül egy hónapos eltérésnek felel meg a medián túlélési időben, feltételezve a csoportok arányos kockázatát a megfigyelési idő alatt, az 1-es típusú betegnél 900 mintaszámra lenne szükség. hibakockázat 5%, a 2-es típusú hibakockázat pedig 10%. A célcsoportot 950 betegre szabták, hogy lehetővé tegyék a nyomon követés miatt elveszített betegek számát.
4. Rétegezési és tervezési változók Az egyetlen használt rétegződési változó a vizsgálati helyszín (kórház). Az előre meghatározott tervezési változók, amelyek lehetővé teszik az elsődleges kimenetel korrigált elemzését, és az előre meghatározott alcsoport-elemzések a következők: életkor, nem, először jelentkező szívritmus (sokkolható vagy nem sokkolható), a szívmegállás időtartama és a sokk jelenléte a felvételkor .
5. A hatékonysági változók meghatározása Az eredmények elsődleges, másodlagos és feltáró jellegűek (a vizsgálati protokollban harmadlagosak). Csak az elsődleges és a másodlagos eredményeket elemezzük a TTM-próba első közzétett jelentésében, mivel a feltáró eredmények összetettek, és ezért külön publikációkra van szükség.

Elsődleges eredmény Az elsődleges eredmény a túlélés a vizsgálat végéig, amely az utolsó beteg randomizálásától számított 180 nap.

Másodlagos kimenetelek, beleértve a nemkívánatos eseményeket A fő másodlagos kimenetelek a következők összetett következményei

1. rossz neurológiai funkció 3. vagy 4. agyi teljesítménykategóriaként (CPC) vagy halálozás (CPC 5.); és
2. rossz neurológiai funkció, amelyet módosított Rankin-skála (mRS) 4 vagy 5, vagy halál (mRS 6) definiálnak

a randomizálástól számított 180 napon (+/- 14 napon belül) értékelték.

A vizsgálatban részt vevők számát a CPC és az mRS egyes kategóriáiban külön jelentjük.

A következő nemkívánatos események szerepelnek a másodlagos kimenetelben: vérzés, tüdőgyulladás, elektrolitzavarok, hiperglikémia, hipoglikémia, szívritmuszavar, myoklonus vagy tónusos-klónusos görcsrohamok, vesepótló kezelés. A nemkívánatos események definícióit korábban leírták [4].

További másodlagos kimenetel az agyi teljesítmény kategória az intenzív osztályon és a kórházi elbocsátásban, valamint a legjobb agyi teljesítmény kategória a teljes próbaidőszak alatt.

Feltáró eredmények Neurológiai funkció 180 napon, CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini mentális állapot vizsgálat (MMSE) és két egyszerű kérdés meghatározása: 1a. Az elmúlt két hétben szüksége volt egy másik személy segítségére a mindennapi tevékenységei során? (Ha igen: 1b. Ez egy új szituáció a szívleállást követően?), és 2. Úgy érzi, hogy a szívleállás után teljesen felépült lelkileg? [4].

A Short-Form 36-ban meghatározott életminőség.

6. Adatpontok Kiindulási változók

• Szex
• Kor
• Társbetegségek*
• Krónikus szívelégtelenség (NYHA 3 vagy rosszabb)
• Korábbi akut miokardiális infarktus
• Isémiás szív betegség
• Korábbi szívritmuszavar
• Korábbi szívmegállás
• Artériás magas vérnyomás
• Korábbi átmeneti ischaemiás roham vagy stroke
• Epilepszia
• Diabetes mellitus
• Asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség
• Krónikus hemo- vagy peritoneális dialízis
• Májcirrhosis
• Hematológiai rosszindulatú daganat
• Egyéb rosszindulatú daganatok
• Szerzett immunhiányos szindróma
• Alkoholizmus
• Intravénás kábítószerrel való visszaélés
• Egyéb immunhiány
• Premorbid agyi teljesítmény kategória (CPC)
• Korábbi perkután koszorúér beavatkozás
• Korábbi coronaria bypass oltás
• Korábbi billentyűműtét
• Beültethető kardioverter-defibrillátor és/vagy pacemaker
• Kor
• Kórház előtti változók
• A szívmegállás helye
• A szemlélődő szemtanúja volt a letartóztatásnak
• Bystander cardiopulmonalis újraélesztés (CPR)
• Az első felügyelt ritmus a sürgősségi orvosi szolgálat megérkezésekor
• Aktív kompressziós-dekompressziós eszköz használata
• A szívmegállástól az alapvető életfenntartás megkezdéséig eltelt idő
• A letartóztatástól a fejlett életfenntartás megkezdéséig eltelt idő
• A letartóztatástól a spontán keringés visszatéréséig eltelt idő
• Adatok a felvételről
• Első mért hőmérséklet (timpan)
• Glasgow Coma Skála (kombinált pontszám)
• pH
• Laktát
• Döbbenet a felvételkor

• Akut ST-elevációval járó infarktus vagy újszerű bal oldali köteg blokk

  • A komorbiditást csak akkor kell jelenteni, ha a gyakoriság bármelyik beavatkozási csoportban 5% vagy annál nagyobb. A premorbid CPC a gyakoriságtól függetlenül jelentésre kerül.

A beavatkozási időszak változói Az elsődlegesen a húgyhólyagban mért maghőmérséklet óránként kerül jelentésre a beavatkozási időszak 36 órájában.

Neurológiai prognózis és az ellátás megvonása Azon betegek száma és aránya, akik 72 órával a beavatkozási periódus vége után még mindig kómában estek át, akiknél vak orvos neurológiai prognosztizálást végeztek. A neurológiai prognózisig túlélő betegek száma és feltételezett halálozási okuk, beleértve az ellátás korlátait és annak okait. Betegek száma elektroencefalogrammal, szomatoszenzoros kiváltott potenciálokkal, mágneses rezonancia képalkotással, fej számítógépes tomográfiával.

Egyidejű kardiológiai kezelések Koszorúér angiográfiát, percutan coronaria intervenciót és coronaria bypass graftot kapó betegek száma három időcsoportra osztva (közvetlenül a felvétel után, a beavatkozás során vagy az intenzív osztályon történő szedáláskor, valamint az eszméletvesztés után). Az intraaorta ballonpumpát, egyéb mechanikai segédeszközt, ideiglenes pacemakert, állandó pacemakert és beültethető kardioverter-defibrillátort kapó betegek száma.

Egyéb leíró változók Az intenzív osztályon eltöltött napok és a gépi lélegeztetéssel töltött napok száma az index intenzív osztályos felvétele során és a kórházban töltött napok száma az index felvételen belül.

7. Általános elemzési elvek

1. Az elemzéseket a módosított kezelési szándék elvének megfelelően [5] végzik el, ha nincs másképp jelezve.
2. Minden szignifikáns teszt kétoldalú, az 1-es típusú hiba maximális kockázata 5%
3. Az elsődleges és másodlagos kimenetelek elsődleges elemzése a módosított kezelési szándékú populáció elemzése a protokollban meghatározott rétegződési változóhoz igazítva [6], és szükség esetén többszörös imputációval előállított adatkészletek felhasználásával (lásd alább). Érzékenységi elemzésként egy korrigálatlan elemzést és egy rétegződési és előre meghatározott tervezési változókhoz igazodó elemzést is végeznek. Más elemzések is elvégezhetők pl. egy kicsit más népesség. Ha ezeknek az elemzéseknek az eredményei nincsenek összhangban az elsődleges elemzésekkel, akkor ezt megvitatjuk. Ennek ellenére a tanulmány következtetései továbbra is az elsődleges elemzéseken alapulnak.
4. A beavatkozás és az alcsoportok azonosítására használt tervezési változók közötti interakció tesztje feltáró jellegű.
5. A kockázatokat kockázati arányként vagy kockázati arányként kell jelenteni 95%-os konfidenciaintervallum (CI) vagy a 6. pontban meghatározott határértékekkel.
6. Ha egy meghatározott elsődleges vagy másodlagos kimenetelnél 5%-nál kisebb adathiány mutatkozik, teljes esetelemzést végzünk a hiányzó értékek beszámítása nélkül. Ha a hiányosság meghaladja az 5%-ot, Little tesztet végzünk. Ha a teszt azt jelzi, hogy a teljes esetadatkészlet véletlenszerű minta, akkor folytatjuk a hiányzó értékek beszámítása nélkül, és elemezzük a teljes eseteket. Ha Little tesztje azt jelzi, hogy a teljes esetek adathalmaza nem véletlenszerű minta a teljes adathalmazból, akkor a pontbecsléseket és azok 95%-os megbízhatósági határait jelentjük, a hiányzó értékekre a legrosszabb/legjobb forgatókönyv imputációt alkalmazva. Ha a legrosszabb/legjobb eset elemzése ugyanazt a következtetést teszi lehetővé, nem hajtunk végre többszörös imputációt. Ha azonban a legrosszabb/legjobb eset imputációja eltérő következtetéseket ad, akkor többszörös imputációt hajtanak végre, 10 imputált adatkészletet létrehozva véletlenszerűen a hiányosság feltételezésével. A kísérlet eredménye az adatsorok elemzéseinek összevont beavatkozási hatása és 95%-os CI lesz többszöri imputálás után.

Elsősorban az elsődleges és öt másodlagos kimenetel megfigyelt P-értékét mutatjuk be. Azonban a multiplicitás, amely valószínűleg oka a hamis statisztikailag szignifikáns P-értékeknek, problémát jelenthet, ha több eredmény eredményét mutatják be. Ezért egy kiegészítő analízist szeretnénk bemutatni, amely a visszaesési eljárás szerint [7] multiplicitással korrigált P-értékekkel. A multiplicitással korrigált P-értékeket a kiigazítatlan P-értékekkel összefüggésben mutatjuk be és tárgyaljuk. Erre a kiigazításra szükség lehet az 1-es típusú hiba általános valószínűségének szabályozásához (a nullhipotézis elutasítása, amely valójában igaz), és a családon belüli hibaarányt 0,05 alatt kell tartani, ahogy azt a legtöbb szabályozó ügynökség megköveteli. Ez a hozzájuk rendelt hipotézisek súlyozásának fontosságuk szerint történő megadásával történik. A hipotézisek tesztelésének sorrendje és egyéni súlyaik (zárójelben) a következők: az elsődleges kimenetel (0,50), az első másodlagos kimenetel (0,25), a második másodlagos kimenetel (0,0625), a harmadik másodlagos kimenetel (0,0625), a negyedik másodlagos kimenetel kimenetel (0,0625), és az ötödik másodlagos kimenetel (0,0625). A multiplicitás problémáját a Megbeszélés részben részletesebben megvilágítja.

8. Statisztikai elemzések Próbaprofil A vizsgálatban részt vevők áramlását egy CONSORT diagramban jelenítjük meg, ahogy az 1. dobozban látható [8]. Jelenteni kell azoknak a szűrt betegeknek a számát, akik teljesítették a vizsgálati felvételi kritériumokat, valamint az elsődleges és másodlagos analízisben szereplő betegek számát, valamint az elsődleges és másodlagos elemzések során a kizárások összes okát.

Elsődleges eredmény A csoportonkénti gyakoriságok és százalékok, valamint a kockázati arányok 95%-os CI-vel jelenteni fognak. Az elsődleges eredményt Cox-regresszióval elemezzük az alább jelzett korrekciós változókkal. A kezelési csoportok közötti arányos veszélyfeltevés ellenőrzése annak tesztelésével történik, hogy van-e kölcsönhatás a beavatkozás és az idő között, valamint a beavatkozási csoportok kumulatív veszélyfüggvényeinek ábrázolásával.

1. Az elsődleges eredmény első elemzése, a rétegződési változóhoz igazítva, azokra a betegekre vonatkozik, akik megfeleltek a felvételi kritériumoknak, és nem feleltek meg a kizárási kritériumoknak a randomizáció időpontjában. Azok a betegek, akik nem feleltek meg a befogadási kritériumoknak, és nem részesültek beavatkozásban (hőmérséklet-szabályozás), és tévesen randomizáltak, a módosított kezelési szándék elv szerint kizárásra kerülnek.
2. Az elsődleges kimenetelre vonatkozó második elemzés azokra a betegekre vonatkozik, akik megfeleltek a felvételi kritériumoknak, nem feleltek meg a kizárási kritériumoknak, és nem tapasztaltak jelentősebb protokollsértést (protokollonkénti elemzés).
3. Az elsődleges eredmény harmadik elemzése a rétegződési változóhoz és a tervezési változókhoz is igazított elemzés lesz.
4. A fenti elemzéseket megismételjük úgy, hogy a helyeket változóként csoportosítjuk, jelezve, hogy a pácienst a legtöbb beteget kiosztó 2 hely vagy a többi hely valamelyike ​​(ami a vizsgálati populáció körülbelül ¼-e) osztja-e ki.

Másodlagos kimenetelek, beleértve a nemkívánatos eseményeket A csoportonkénti gyakoriságot és százalékos arányt, valamint a kockázati arányokat 95%-os CI mellett jelenteni kell. A kezelés bináris és kategorikus kimenetelekre gyakorolt ​​hatásának értékelésére szabványos Chi2-tesztet alkalmazunk. A korrigált primer elemzésekhez logisztikus regressziós analízist alkalmazunk. A Wilcoxon-Mann-Whitney tesztet használják a folyamatos eredményekhez. Csak a mortalitás és a rossz neurológiai kimenetel, illetve a jó neurológiai kimenetelű túlélés összetett kimenetelére vonatkozó szignifikancia-tesztről számolnak be; nem a CPC és az mRS egyes részpontszámain. A nemkívánatos eseményekre Chi2-tesztet kell végezni, amely szerint egy vagy több nemkívánatos esemény van, szemben a nemkívánatos események hiányával. Ha szignifikáns különbség van a kezelési csoportok között a nemkívánatos események előfordulása tekintetében, megpróbáljuk körülhatárolni, hogy melyik esemény okozza ezt a különbséget. Elismerjük azonban, hogy ebben az esetben az elemzések elvégzése alacsony.

A betegek jellemzői kiindulási összehasonlítással A fent felsorolt ​​kiindulási jellemzők leírása kezelési csoportonként kerül bemutatásra. A diszkrét változókat gyakoriságok és százalékok összegzik. A százalékos arányt azon betegek száma alapján számítják ki, akiknél adatok állnak rendelkezésre. Ahol az értékek hiányoznak, a tényleges nevező kerül megadásra.

A folytonos változókat a központi tendencia és a szóródás standard mértékeivel összegezzük, vagy az átlag +/- szórással a normál eloszlású adatokhoz, vagy a medián és a kvartilisek közötti tartományt a nem normális eloszlású adatokhoz.

Beavatkozási időszak változói A tényleges mért hőmérséklet átlagértékei a két beavatkozási csoportban grafikonon jelennek meg, átlagos, +/- 2 szórással.

Neurológiai prognózis és ellátás visszavonása, egyidejű kardiológiai kezelések és egyéb leíró változók

A fent felsorolt ​​kiindulási jellemzők leírása kezelési csoportonként kerül bemutatásra szignifikanciavizsgálat nélkül. A diszkrét változókat gyakoriságok és százalékok összegzik. A százalékos arányt azon betegek száma alapján számítják ki, akiknél adatok állnak rendelkezésre. Ahol az értékek hiányoznak, a tényleges nevező kerül megadásra.

A folytonos változókat a központi tendencia és a szóródás standard mértékeivel összegezzük, vagy az átlag +/- szórással a normál eloszlású adatokhoz, vagy a medián és a kvartilisek közötti tartományt a nem normális eloszlású adatokhoz.

9. Ábrák és táblázatok vázlata Az 1. ábra egy CONSORT folyamatábra lesz a fent meghatározottak szerint. A 2. ábra a két csoport hőmérsékleti grafikonja, az x tengelyen 0 és 36 óra között, az y tengelyen pedig +/- 2 szórással az átlaghőmérséklet látható.

A 3. ábra egy Kaplan-Meier-diagram lesz a túlélésről a két csoportban a próbaidőszakban (32 hónap).

A 4. ábra a beavatkozási hatásokat a tervezési változókra rétegezve mutatja be: életkor a medián körül, nem, a szívleállás időtartama a medián körül dichotomizálva, a kezdeti szívritmus sokkolható vagy nem sokkolható, valamint a kardiogén sokk jelenléte vagy hiánya kórházi felvétel.

Minden táblázat a véletlen besorolási csoportok szerinti változókat jeleníti meg:

Az 1. és 2. táblázat a háttérváltozókat tartalmazza. A 3. táblázat az intenzív osztályok és a kórházi tartózkodás változóit tartalmazza. A 4. táblázat tartalmazza a nemkívánatos eseményeket. Az 5. táblázat a 180 napos túlélési/halálozási eredményeket és a neurológiai funkciót mutatja be CPC és mRS esetén.

10. Megbeszélés Ezzel a statisztikai elemzési tervvel bemutatjuk a különböző elemzéseket a TTM-próba fő kiadványában, hogy elkerüljük az eredményjelentési torzítás és az adatvezérelt eredmények kockázatát. A vizsgálatban előre meghatározott eredmények közül csak az elsődleges és másodlagos eredményeket választjuk a fő publikációban, a részletes neurológiai kimenetelek és a feltáró eredményeket alkotó életminőség összetettsége miatt, amely külön publikációkat igényel.

Szeretnénk hangsúlyozni, hogy a fő másodlagos kimenetelnek a rossz neurológiai funkciónak és a szívmegállást követő 180. napon belüli mortalitásnak az összetett kimenetele nagy jelentősége lesz az elsődleges kimenetel semleges kimenetelének helyzetében, az eredmények értelmezésekor és a klinikai levezetés során. a TTM-próba következményei. Mivel a túlélés alacsony torzítási kockázattal járó eredmény, nem hajlamos a versengő kockázatokra, és a korábbi vizsgálatok és nyilvántartási adatok azt mutatják, hogy kisebb mintaszámra van szükség ahhoz, hogy ugyanazt a kockázatcsökkenést mutassák, ha a mortalitás és a rossz neurológiai funkció együttes kimenetelét alkalmazzák (a mortalitás/túlélés), ez volt az eredmények sorrendjének alapja. A rossz neurológiai funkció és a mortalitás összetett kimenetele remélhetőleg javulni fog a megnövekedett teljesítményben a szignifikáns jel megtalálásának vagy elutasításának lehetőségében, amikor a vizsgálatot a túlélés érdekében hajtják végre, ami nagyobb mintaméretet igényel.

Megjegyzések a multiplicitás problémához

Egy elsődleges és 5 másodlagos eredményt kell értékelni:

• Elsődleges eredmény: túlélés

• Másodlagos eredmények

  1. Neurológiai (CPC): bináris mennyiség
  2. Neurológiai (mRS): bináris mennyiség
  3. Káros esemény: bináris mennyiség
  4. A meghatározott időpontban mért agyi teljesítménykategória: bináris mennyiség
  5. A legjobb agyi teljesítmény meghatározott időszakban: bináris mennyiség Így hat szignifikancia teszt létezik. Ezeket multiplicitásra kell igazítani, hogy ellenőrizzük az 1-es típusú hiba valószínűségét (az igaz nullhipotézis elutasítása). E kockázat csökkentésének egyik módja az lenne, ha a hat eredményt egy csoportként kezelnénk a P-értékek adatvezérelt kiigazításával. A nyers P-értékeken alapuló legerősebb eljárás valószínűleg Hommel [7].

Alternatív megoldás (a fix sorrendű eljárás) az lenne, ha előre meghatároznánk a hipotézisek tesztelésének sorrendjét. (Elsődleges kimenetel, első másodlagos kimenetel, második másodlagos kimenetel, - - -, ötödik másodlagos kimenetel.) Ez utóbbi esetben nincs szükség multiplicitás-korrekcióra. Ezután minden teszt a 0,05 szignifikanciaszinten, a megadott sorrendben történik. Azonban amint egy teszt nem szignifikáns, a fennmaradó nullhipotéziseket teszt nélkül elfogadjuk.

Például ha az elsődleges kimenetel és az első másodlagos kimenetel szignifikáns 0,05-ös szinten, és a második másodlagos kimenetel (mRS-sel mért neurológiai funkció) jelentéktelen, a 3., 4. és 5. másodlagos kimenetelnek megfelelő nullhipotéziseket teszt nélkül elfogadják. .

A harmadik megközelítés az úgynevezett visszaesési eljárás, ahol a rögzített hipotézis tesztelési szekvenciát is alkalmazzák. Ha azonban egy teszt jelentéktelen, akkor az eljárás nem áll le, hanem a következő hipotézist csökkentett szignifikanciaszinten teszteljük. Ez az eljárás lehetővé teszi a hipotézisek súlyozását fontosságuk és az elutasítás valószínűsége szerint.

A Hommel-féle eljárás érzékeny az utolsó három teszt P-értékeire, míg a visszaesési eljárás nem. Mivel a másodlagos kimenetelek közül az első és a második valószínűleg hasonló P-értékeket produkál, logikusnak tűnik, hogy a legtöbb súlyt az elsődleges és az első másodlagos kimenetelre helyezzük.

Ezen megfontolások alapján a TTM-próba elemzéseit kiigazítatlan P-értékekkel, valamint multiplicitással korrigálva adjuk meg a tartalék eljárással.

11. Összegzés A cikk befejezéseként leírja a TTM-próba elemzésének és bemutatásának elvét az első és fő kiadványban. Ezzel minimalizáljuk az adatvezérelt eredmények és az eredményjelentési torzítás kockázatát.

Hivatkozások

1. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Jelentés a klinikai vizsgálatokról: a kutatás finanszírozóinak irányelveinek áttekintése. Trials 2008, 9: 66-77.
2. Finfer S, Bellomo R: Miért érdemes statisztikai elemzési terveket közzétenni? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
3. Nielsen N., Friberg H., Gluud C., Herlitz J., Wetterslev J.: A szívmegállás utáni hipotermiát tovább kell értékelni – A randomizált vizsgálatok szisztematikus áttekintése metaanalízissel és vizsgálati szekvenciális elemzéssel. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Célhőmérséklet-kezelés kórházon kívüli szívmegállás után – randomizált, párhuzamos csoportos, értékelői vak klinikai vizsgálat – indoklás és tervezés. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Randomizálás utáni kizárások: a kezelés szándékának elve és a betegek kizárása az elemzésből. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: A vezető orvosi folyóiratokban rétegzett randomizációt alkalmazó kísérletek jelentése és elemzése: áttekintés és újraelemzés. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (szerkesztők): Multiple testing Problems in Pharmaceutical Statistics. New York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: A CONSORT nyilatkozata: felülvizsgált ajánlások a párhuzamos csoportos randomizált vizsgálatok jelentései minőségének javítására. JAMA 2001, 285:1987-1991.