Gestione della temperatura target dopo l'arresto cardiaco (TTM)

Piano dettagliato di analisi statistica per lo studio sulla gestione della temperatura target dopo l'arresto cardiaco extraospedaliero

1. Introduzione Lo studio Target Temperature Management After Out-of-Hospital Heart Arrest, uno studio clinico randomizzato, a gruppi paralleli, valutatore in cieco (lo studio TTM) è il più ampio studio finora condotto nel trattamento post-arresto cardiaco e nella gestione della temperatura nel ambiente di terapia intensiva.

   Per evitare errori nella segnalazione degli esiti e risultati dell'analisi basata sui dati, la Conferenza internazionale sull'armonizzazione della buona pratica clinica e altri hanno raccomandato che le sperimentazioni cliniche siano analizzate secondo un piano prestabilito [1]. I principali esperti della comunità di terapia intensiva hanno sostenuto che questa non dovrebbe essere solo una raccomandazione, ma piuttosto un prerequisito [2]. Qui descriviamo il piano di analisi statistica che è stato finalizzato mentre la raccolta dei dati nello studio TTM è ancora in corso e a cui aderiranno tutte le analisi dei dati nella pubblicazione principale dei risultati dello studio TTM. Il gruppo direttivo dello studio TTM ha approvato all'unanimità il piano di analisi statistica il 3 dicembre 2012, il reclutamento di 950 pazienti è stato completato il 10 gennaio 2013 e il follow-up finale è previsto per l'inizio di luglio 2013, dopodiché il database verrà bloccato e quindi analizzato.

2. Panoramica dello studio Lo studio TTM è uno studio clinico multicentrico, multinazionale, in cieco, a gruppi paralleli, randomizzato che confronta due regimi di temperatura target rigorosi di 33°C e 36°C in pazienti adulti, che hanno un ritorno sostenuto della circolazione spontanea e sono incosciente dopo un arresto cardiaco extraospedaliero, al momento del ricovero in ospedale. Il background, il design e il razionale dello studio sono stati precedentemente pubblicati [3, 4]. Il protocollo TTM-trial (attuale versione 3.3) è disponibile online su www.ttm-trial.org dall'inizio del processo. Lo studio è registrato su Clinicaltrials.gov NCT01020916 ed è approvato dall'European Clinical Research Infrastructure Network e dallo Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Obiettivo Lo scopo principale dello studio TTM è confrontare gli effetti di due rigorosi protocolli di temperatura target per le prime 36 ore di degenza ospedaliera dopo la rianimazione da arresto cardiaco extraospedaliero (4 ore per raggiungere la temperatura target, 24 ore di mantenimento della temperatura target e 8 ore di riscaldamento). L'ipotesi nulla è che non ci sia differenza nella sopravvivenza fino alla fine del trial (180 giorni dalla randomizzazione dell'ultimo paziente) con una temperatura target di 33°C rispetto a 36°C. Per dimostrare o rifiutare una differenza di rapporto di rischio del 20% tra i gruppi, equivalente a circa un mese di differenza nel tempo di sopravvivenza mediano assumendo rischi proporzionali nei gruppi durante il tempo di osservazione, sarebbe necessaria una dimensione del campione di 900 pazienti con un tipo-1 rischio di errore del 5% e un rischio di errore di tipo 2 del 10%. Per consentire ai pazienti persi al follow-up, la popolazione target è fissata a 950 pazienti.
4. Stratificazione e variabili di progettazione L'unica variabile di stratificazione utilizzata è il sito di prova (ospedale). Le variabili di progettazione predefinite che consentono un'analisi aggiustata dell'esito primario e le analisi predefinite dei sottogruppi sono: età, sesso, ritmo cardiaco di prima presentazione (detraistante o non defibrillabile), durata dell'arresto cardiaco e presenza di shock al momento del ricovero .
5. Definizione delle variabili di efficacia Gli esiti sono definiti come primari, secondari ed esplorativi (terziari nel protocollo di sperimentazione). Solo gli esiti primari e secondari saranno analizzati per il primo rapporto pubblicato dello studio TTM a causa della complessità degli esiti esplorativi e quindi della necessità di pubblicazioni separate.

Esito primario L'esito primario è la sopravvivenza fino alla fine dello studio, che sarà di 180 giorni dalla randomizzazione dell'ultimo paziente.

Esiti secondari inclusi gli eventi avversi Gli esiti secondari principali sono gli esiti compositi di

1. scarsa funzione neurologica definita come Cerebral Performance Category (CPC) 3 o 4, o morte (CPC 5); E
2. scarsa funzione neurologica definita come Scala Rankin modificata (mRS) 4 o 5, o morte (mRS 6)

valutato a 180 giorni (+/- 14 giorni) dalla randomizzazione.

Il numero di partecipanti allo studio in ciascuna categoria di CPC e mRS sarà riportato separatamente.

I seguenti eventi avversi sono inclusi negli esiti secondari: sanguinamento, polmonite, disturbi elettrolitici, iperglicemia, ipoglicemia, aritmia cardiaca, convulsioni miocloniche o tonico-cloniche, terapia renale sostitutiva. Le definizioni degli eventi avversi sono state descritte in precedenza [4].

Altri esiti secondari sono la categoria delle prestazioni cerebrali presso l'unità di terapia intensiva e la dimissione dall'ospedale e la migliore categoria delle prestazioni cerebrali durante l'intero periodo di prova.

Esiti esplorativi Funzione neurologica a 180 giorni definita con CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini mental state exam (MMSE) e due semplici domande: 1a. Nelle ultime due settimane, hai avuto bisogno dell'aiuto di un'altra persona per le tue attività quotidiane? (Se sì: 1b. È una situazione nuova dopo l'arresto cardiaco?), e 2. Senti di aver avuto un completo recupero mentale dopo l'arresto cardiaco? [4].

Qualità della vita definita con Short-Form 36.

6. Punti dati Variabili di riferimento

• Sesso
• Età
• Comorbidità*
• Insufficienza cardiaca cronica (NYHA 3 o peggiore)
• Pregresso infarto miocardico acuto
• Cardiopatia ischemica
• Precedente aritmia cardiaca
• Precedente arresto cardiaco
• Ipertensione arteriosa
• Pregresso attacco ischemico transitorio o ictus
• Epilessia
• Diabete mellito
• Asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva
• Dialisi emo o peritoneale cronica
• Cirrosi epatica
• Neoplasie ematologiche
• Altro tumore maligno
• Sindrome da immuno-deficienza acquisita
• Alcolismo
• Abuso di droghe per via endovenosa
• Altra immunodeficienza
• Categoria di prestazioni cerebrali pre-morbose (CPC)
• Precedente intervento coronarico percutaneo
• Pregresso bypass coronarico
• Pregressa chirurgia valvolare
• Defibrillatore cardioverter impiantabile e/o pacemaker
• Età
• Variabili preospedaliere
• Localizzazione dell'arresto cardiaco
• Un passante ha assistito all'arresto
• Rianimazione cardiopolmonare (RCP) da parte di astanti
• Primo ritmo monitorato all'arrivo del servizio medico di emergenza
• Uso del dispositivo attivo di compressione-decompressione
• Tempo dall'arresto cardiaco all'inizio del supporto vitale di base
• Tempo dall'arresto all'inizio del supporto vitale avanzato
• Tempo dall'arresto al ritorno della circolazione spontanea
• Dati sull'ammissione
• Prima temperatura misurata (timpanica)
• Glasgow Coma Scale (punteggio combinato)
• pH
• Lattato
• Shock all'ingresso

• Infarto acuto con sopraslivellamento del tratto ST o nuovo blocco di branca sinistra

  • Una comorbidità verrà segnalata solo se la frequenza è superiore o uguale al 5% in uno qualsiasi dei gruppi di intervento. Il CPC pre-morboso verrà riportato indipendentemente dalla frequenza.

Variabili del periodo di intervento La temperatura interna misurata principalmente nella vescica urinaria sarà riportata per ora durante le 36 ore del periodo di intervento.

Prognosi neurologici e sospensione delle cure Numero e proporzione di pazienti ancora in stato comatoso a 72 ore dalla fine del periodo di intervento che sono stati sottoposti a pronostico neurologico da parte di un medico in cieco. Numero di pazienti che non sono sopravvissuti fino alla prognosi neurologica e alla loro presunta causa di morte, comprese le limitazioni nelle cure e le relative ragioni. Numero di pazienti con elettroencefalogramma, potenziali evocati somatosensoriali, risonanza magnetica, tomografia computerizzata della testa.

Trattamenti cardiologici concomitanti Numero di pazienti sottoposti ad angiografia coronarica, intervento coronarico percutaneo e bypass coronarico, divisi in tre gruppi temporali (immediatamente dopo il ricovero, durante l'intervento o quando sedati in terapia intensiva e dopo la ripresa della coscienza. Numero di pazienti che ricevono pompa a palloncino intraaortico, altro dispositivo di assistenza meccanica, pacemaker temporaneo, pacemaker permanente e defibrillatore cardioverter impiantabile.

Altre variabili descrittive Verranno riportati il ​​numero di giorni in unità di terapia intensiva e giorni in ventilazione meccanica durante l'indice di ricovero in terapia intensiva ei giorni in ospedale all'interno dell'indice di ricovero.

7. Principi generali di analisi

1. Le analisi saranno condotte secondo il principio di intenzione di trattare modificato [5] se non diversamente specificato.
2. Tutti i test di significatività saranno bilaterali con un rischio massimo di errore di tipo 1 del 5%
3. Le analisi primarie degli esiti primari e secondari saranno quelle della popolazione intent-to-treat modificata aggiustata per la variabile di stratificazione specificata dal protocollo [6] e, se necessario, utilizzando set di dati generati utilizzando imputazioni multiple (vedi sotto). Un'analisi non aggiustata e un'analisi aggiustata sia per la stratificazione che per le variabili di progettazione predefinite saranno eseguite come analisi di sensibilità. Altre analisi possono anche essere eseguite utilizzando ad es. una popolazione leggermente diversa. Se i risultati di queste analisi non sono coerenti con le analisi primarie, se ne discuterà. Tuttavia, le conclusioni dello studio saranno ancora quelle basate sulle analisi primarie.
4. I test di interazione tra l'intervento e ciascuna variabile progettuale utilizzati per identificare i sottogruppi sono esplorativi.
5. I rischi saranno segnalati come rapporti di rischio o rapporti di rischio con intervallo di confidenza (IC) al 95% o con i limiti indicati al punto 6.
6. In caso di mancanza di dati per un risultato primario o secondario specificato inferiore al 5%, eseguiremo un'analisi completa del caso senza imputare valori mancanti. Se c'è una mancanza superiore al 5% eseguiremo il test di Little. Se il test indica che il set di dati completo del caso è un campione casuale, continueremo senza imputare valori mancanti e analizzeremo i casi completi. Se il test di Little indica che il set di dati dei casi completi non è un campione casuale del set di dati totale, riporteremo le stime puntuali e i loro limiti di confidenza al 95% applicando un'imputazione dello scenario peggiore/migliore per i valori mancanti. Se le analisi del caso peggiore/migliore consentono la stessa conclusione, non eseguiremo imputazioni multiple. Tuttavia, se l'attribuzione del caso peggiore/migliore fornisce conclusioni diverse, verrà eseguita un'attribuzione multipla, creando 10 set di dati imputati in base al presupposto della mancanza a caso. Il risultato della sperimentazione sarà l'effetto dell'intervento in pool e l'intervallo di confidenza al 95% delle analisi dei set di dati dopo l'imputazione multipla.

Verranno presentati principalmente i valori P osservati degli esiti primari e cinque secondari. Tuttavia, la molteplicità, una possibile ragione per valori P statisticamente significativi spuri, può essere un problema quando vengono presentati i risultati di diversi risultati. Vogliamo quindi presentare un'analisi supplementare essendo il risultato con i valori P aggiustati per la molteplicità secondo la procedura di fallback [7]. I P-value aggiustati per la molteplicità saranno presentati e discussi in relazione ai P-value non aggiustati. Questo aggiustamento potrebbe essere necessario per controllare la probabilità complessiva di un errore di tipo 1 (rifiuto di un'ipotesi nulla che sia effettivamente vera) e mantenere il tasso di errore familiare inferiore a 0,05 come richiesto dalla maggior parte delle agenzie di regolamentazione. Ciò avverrà specificando i pesi delle ipotesi loro assegnate secondo la loro importanza. La sequenza in cui le ipotesi saranno verificate e i loro pesi individuali (tra parentesi) saranno: l'esito primario (0,50), il primo esito secondario (0,25), il secondo esito secondario (0,0625), il terzo esito secondario (0,0625), il quarto esito secondario esito (0,0625) e quinto esito secondario (0,0625). Il problema della molteplicità è ulteriormente chiarito nella sezione Discussione.

8. Analisi statistiche Profilo dello studio Il flusso dei partecipanti allo studio verrà visualizzato in un diagramma CONSORT come mostrato nel riquadro 1 [8]. Verranno riportati il ​​numero di pazienti sottoposti a screening che hanno soddisfatto i criteri di inclusione dello studio e il numero incluso nelle analisi primarie e secondarie, nonché tutti i motivi di esclusione nelle analisi primarie e secondarie.

Esito primario Verranno riportate le frequenze e le percentuali per gruppo, nonché i rapporti di rischio con IC al 95%. L'esito primario sarà analizzato utilizzando la regressione di Cox con le variabili di aggiustamento indicate di seguito. L'assunzione di rischio proporzionale tra i gruppi di trattamento sarà verificata testando se esiste un'interazione tra intervento e tempo e tracciando funzioni di rischio cumulativo per i gruppi di intervento.

1. La prima analisi dell'esito primario, aggiustato per la variabile di stratificazione, riguarderà i pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione e non hanno soddisfatto i criteri di esclusione al momento della randomizzazione. I pazienti che non hanno soddisfatto i criteri di inclusione e non hanno ricevuto l'intervento (gestione della temperatura) ed è stato erroneamente randomizzato saranno esclusi in base all'intenzione modificata di trattare il principio.
2. La seconda analisi sull'esito primario riguarderà i pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione e non hanno soddisfatto i criteri di esclusione e non hanno avuto gravi violazioni del protocollo (analisi per protocollo).
3. La terza analisi sull'esito primario sarà un'analisi aggiustata sia per la variabile di stratificazione che per le variabili di progettazione.
4. Le analisi di cui sopra verranno ripetute con i siti raggruppati come una variabile che indica se il paziente è stato assegnato dai 2 siti che hanno assegnato la maggior parte dei pazienti o da uno degli altri siti (che sarebbe circa ¼ della popolazione dello studio).

Saranno riportati gli esiti secondari, inclusi gli eventi avversi, le frequenze e le percentuali per gruppo, nonché i rapporti di rischio con IC al 95%. Verrà utilizzato un test Chi2 standard per valutare l'effetto del trattamento sui risultati binari e categorici. Per le analisi primarie aggiustate verrà utilizzata l'analisi di regressione logistica. Il test di Wilcoxon-Mann-Whitney sarà utilizzato per risultati continui. Verranno riportati solo test di significatività sugli esiti compositi mortalità e scarso esito neurologico rispetto alla sopravvivenza con buon esito neurologico; non sui punteggi parziali individuali di CPC e mRS. Per gli eventi avversi ci sarà un test Chi2 sull'avere uno o più eventi avversi rispetto all'assenza di eventi avversi. Se esiste una differenza significativa tra i gruppi di trattamento nell'occorrenza di eventi avversi, cercheremo di delineare quali degli eventi determinano questa differenza. Tuttavia riconosciamo la bassa potenza per l'esecuzione di analisi in questo caso.

Caratteristiche dei pazienti con confronto al basale La descrizione delle caratteristiche al basale sopra elencate sarà presentata per gruppo di trattamento. Le variabili discrete saranno riassunte per frequenze e percentuali. Le percentuali saranno calcolate in base al numero di pazienti in cui i dati sono disponibili. Dove mancano i valori, verrà indicato il denominatore effettivo.

Le variabili continue saranno riassunte utilizzando misure standard di tendenza centrale e dispersione, utilizzando la media +/- deviazione standard per i dati con distribuzione normale o la mediana e l'intervallo interquartile per i dati con distribuzione non normale.

Variabili del periodo di intervento I valori medi della temperatura effettiva misurata nei due gruppi di intervento verranno visualizzati in un grafico con media, +/- 2 deviazioni standard.

Prognosi neurologici e sospensione delle cure, trattamenti cardiologici concomitanti e altre variabili descrittive

La descrizione delle caratteristiche basali sopra elencate sarà presentata per gruppo di trattamento senza test di significatività. Le variabili discrete saranno riassunte per frequenze e percentuali. Le percentuali saranno calcolate in base al numero di pazienti in cui i dati sono disponibili. Dove mancano i valori, verrà indicato il denominatore effettivo.

Le variabili continue saranno riassunte utilizzando misure standard di tendenza centrale e dispersione, utilizzando la media +/- deviazione standard per i dati con distribuzione normale o la mediana e l'intervallo interquartile per i dati con distribuzione non normale.

9. Schema di figure e tabelle La Figura 1 sarà un diagramma di flusso CONSORT come sopra specificato. La Figura 2 sarà un grafico della temperatura per i due gruppi con le ore da 0 a 36 sull'asse x e la temperatura media con +/- 2 deviazioni standard sull'asse y.

La Figura 3 sarà un grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza nei due gruppi durante il periodo di prova (32 mesi).

La Figura 4 sarà un Forest plot degli effetti dell'intervento stratificati per le variabili di progetto: età dicotomizzata attorno alla mediana, sesso, durata dell'arresto cardiaco dicotomizzata attorno alla mediana, ritmo cardiaco iniziale defibrillabile o non defibrillabile e presenza o assenza di shock cardiogeno a ricovero in ospedale.

Tutte le tabelle riporteranno variabili in base ai gruppi di randomizzazione:

Le tabelle 1 e 2 riporteranno le variabili di sfondo. La tabella 3 riporterà le variabili dell'unità di terapia intensiva e della degenza ospedaliera. La tabella 4 riporterà gli eventi avversi. La tabella 5 riporterà i risultati a 180 giorni per la sopravvivenza/mortalità e la funzione neurologica con CPC e mRS.

10. Discussione Con questo piano di analisi statistica presentiamo le diverse analisi nella pubblicazione principale dello studio TTM per evitare i rischi di parzialità nella segnalazione degli esiti e risultati guidati dai dati. Degli esiti pre-specificati nello studio, scegliamo di riportare solo i risultati primari e secondari nella pubblicazione principale, a causa della complessità degli esiti neurologici dettagliati e della qualità della vita che costituisce gli esiti esplorativi, che richiedono pubblicazioni separate.

Vorremmo sottolineare che il principale esito secondario, essendo l'esito composito di scarsa funzionalità neurologica e mortalità a 180 giorni dopo l'arresto cardiaco, sarà di grande importanza in una situazione di esito neutro nell'esito primario, quando si interpretano i risultati e si derivano dati clinici implicazioni dal processo TTM. Poiché la sopravvivenza è un risultato con un basso rischio di bias, non soggetto a rischi concorrenti, e studi precedenti e dati di registro indicano una dimensione del campione inferiore necessaria per mostrare la stessa riduzione del rischio quando viene utilizzato il risultato composito di mortalità e scarsa funzione neurologica (rispetto a mortalità/sopravvivenza), questo era il fondamento per l'ordine dei risultati. Si spera che l'esito composito di scarsa funzionalità neurologica e mortalità beneficerà di una maggiore potenza rispetto alla possibilità di trovare o rifiutare un segnale significativo quando lo studio è alimentato per la sopravvivenza, il che richiederebbe una dimensione del campione più ampia.

Commenti sul problema della molteplicità

Ci sono un risultato primario e 5 secondari da valutare:

• Esito primario: sopravvivenza

• Esiti secondari

  1. Neurologico (CPC): quantità binaria
  2. Neurologico (mRS): quantità binaria
  3. Evento avverso: quantità binaria
  4. Categoria di prestazione cerebrale misurata in un momento specifico: quantità binaria
  5. Migliore prestazione cerebrale durante il periodo specificato: quantità binaria Quindi ci sono sei test di significatività. Questi devono essere aggiustati per la molteplicità per controllare la probabilità di un errore di tipo 1 (rifiuto di un'ipotesi nulla che sia vera). Un modo per ridurre questo rischio sarebbe trattare i sei risultati come un unico gruppo utilizzando un aggiustamento basato sui dati dei valori P. La procedura più potente basata sui valori P grezzi è probabilmente quella di Hommel [7].

Un'alternativa (la procedura della sequenza fissa) sarebbe quella di specificare in anticipo la sequenza delle ipotesi verificate. (Esito primario, primo esito secondario, secondo esito secondario, - - -, quinto esito secondario.) In quest'ultimo caso non sarà necessario alcun aggiustamento per la molteplicità. Quindi ogni test verrà eseguito al livello di significatività 0,05 nell'ordine specificato. Tuttavia, non appena un test è non significativo, le restanti ipotesi nulle saranno accettate senza test.

Ad esempio, se l'esito primario e il primo esito secondario sono significativi al livello 0,05 e il secondo esito secondario (funzione neurologica misurata con mRS) è insignificante, le ipotesi nulle corrispondenti agli esiti secondari 3, 4 e 5 saranno accettate senza test .

Un terzo approccio è la cosiddetta procedura di fallback in cui viene utilizzata anche la sequenza di verifica di ipotesi fissa. Tuttavia, se un test è insignificante, la procedura non si interrompe ma l'ipotesi successiva viene testata a un livello ridotto di significatività. Questa procedura consente inoltre di pesare le ipotesi in base alla loro importanza e probabilità di essere respinte.

La procedura di Hommel è sensibile ai valori P degli ultimi tre test mentre la procedura di riserva non lo è. Poiché il primo e il secondo degli esiti secondari probabilmente produrranno valori P simili, sembra logico attribuire la maggior parte dei pesi all'esito primario e al primo secondario.

Sulla base di queste considerazioni, le analisi nello studio TTM saranno presentate con valori P non aggiustati e aggiustati per la molteplicità utilizzando la procedura di fallback.

11. Conclusione Per concludere questo articolo descrive il principio per cui il processo TTM sarà analizzato e presentato nella prima e principale pubblicazione. In questo modo riduciamo al minimo il rischio di risultati guidati dai dati e bias di segnalazione dei risultati.

Riferimenti

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2. Finfer S, Bellomo R: Perché pubblicare piani di analisi statistica? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J. L'ipotermia dopo l'arresto cardiaco dovrebbe essere ulteriormente valutata: una revisione sistematica di studi randomizzati con meta-analisi e analisi sequenziale degli studi. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H. Gestione della temperatura target dopo l'arresto cardiaco extraospedaliero: uno studio clinico randomizzato, a gruppi paralleli, valutatore in cieco e progettazione. Sono il cuore J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P. Esclusioni post-randomizzazione: il principio dell'intenzione di trattare ed escludere i pazienti dall'analisi. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: Segnalazione e analisi di studi che utilizzano la randomizzazione stratificata nelle principali riviste mediche: revisione e rianalisi. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (a cura di): Multiple testing Problems in Pharmaceutical Statistics. New York: Stampa CRC/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: La dichiarazione CONSORT: raccomandazioni riviste per migliorare la qualità dei rapporti di studi randomizzati a gruppi paralleli. JAMA 2001, 285:1987-1991.