Manejo de la temperatura objetivo después de un paro cardíaco (TTM)

Plan de análisis estadístico detallado para el control de la temperatura objetivo después del ensayo de paro cardíaco extrahospitalario

1. Introducción El control de la temperatura objetivo después de un paro cardíaco extrahospitalario, un ensayo clínico aleatorizado, de grupos paralelos y evaluador ciego (el ensayo TTM) es el ensayo más grande hasta la fecha en el tratamiento posterior al paro cardíaco y en el control de la temperatura en el entorno de cuidados intensivos.

   Para evitar el sesgo en el informe de resultados y los resultados del análisis basado en datos, la Conferencia Internacional sobre Armonización de Buenas Prácticas Clínicas y otros han recomendado que los ensayos clínicos se analicen de acuerdo con un plan preespecificado [1]. Los principales expertos en la comunidad de cuidados intensivos han defendido que esto no debería ser solo una recomendación, sino un requisito previo [2]. Aquí describimos el plan de análisis estadístico que se ha finalizado mientras la recopilación de datos en el ensayo TTM todavía está en curso, y al que se adherirá todos los análisis de datos en la publicación principal de los resultados del ensayo TTM. El grupo directivo del ensayo TTM aprobó por unanimidad el plan de análisis estadístico el 3 de diciembre de 2012, el reclutamiento de 950 pacientes se completó el 10 de enero de 2013 y se prevé que el seguimiento final ocurra a principios de julio de 2013, después de lo cual la base de datos será bloqueado y luego analizado.

2. Descripción general del ensayo El ensayo TTM es un ensayo clínico aleatorizado, de grupos paralelos, ciego para el evaluador de resultados, multicéntrico, multinacional, que compara dos regímenes estrictos de temperatura objetivo de 33 °C y 36 °C en pacientes adultos, que tienen un retorno sostenido de la circulación espontánea y están inconsciente después de un paro cardíaco extrahospitalario, cuando fue ingresado en el hospital. Los antecedentes, el diseño y la justificación del estudio se han publicado previamente [3, 4]. El protocolo TTM-trial (versión actual 3.3) está disponible en línea en www.ttm-trial.org desde el inicio del juicio. El ensayo está registrado en Clinicaltrials.gov NCT01020916 y cuenta con el respaldo de la Red Europea de Infraestructura de Investigación Clínica y el Grupo Escandinavo de Ensayos de Cuidados Críticos.
3. Objetivo El objetivo principal del ensayo TTM es comparar los efectos de dos protocolos estrictos de temperatura objetivo durante las primeras 36 horas de estancia hospitalaria después de la reanimación de un paro cardíaco extrahospitalario (4 horas para alcanzar la temperatura objetivo, 24 horas de mantenimiento de la temperatura objetivo y 8 horas de recalentamiento). La hipótesis nula es que no hay diferencia en la supervivencia hasta el final del ensayo (180 días desde la aleatorización del último paciente) con una temperatura objetivo de 33 °C en comparación con 36 °C. Para demostrar o rechazar una diferencia de Hazard Ratio del 20 % entre los grupos, equivalente a aproximadamente un mes de diferencia en la mediana del tiempo de supervivencia, suponiendo riesgos proporcionales en los grupos durante el tiempo de observación, sería necesario un tamaño de muestra de 900 pacientes con un tipo 1 riesgo de error del 5% y un riesgo de error tipo 2 del 10%. Para tener en cuenta los pacientes perdidos durante el seguimiento, la población objetivo se establece en 950 pacientes.
4. Variables de estratificación y diseño La única variable de estratificación utilizada es el sitio del ensayo (hospital). Las variables de diseño predefinidas que permiten un análisis ajustado del resultado primario y los análisis de subgrupos predefinidos son: edad, sexo, primer ritmo cardíaco de presentación (desfibrilable o no desfibrilable), duración del paro cardíaco y presencia de shock al ingreso .
5. Definición de las variables de eficacia Los desenlaces se definen como primarios, secundarios y exploratorios (terciarios en el protocolo del ensayo). Solo se analizarán los resultados primarios y secundarios para el primer informe publicado del ensayo TTM debido a la complejidad de los resultados exploratorios y, por lo tanto, a la necesidad de publicaciones separadas.

Resultado primario El resultado primario es la supervivencia hasta el final del ensayo, que será de 180 días desde la aleatorización del último paciente.

Resultados secundarios, incluidos los eventos adversos Los principales resultados secundarios son los resultados compuestos de

1. mala función neurológica definida como Categoría de Rendimiento Cerebral (CPC) 3 o 4, o muerte (CPC 5); y
2. mala función neurológica definida como escala de Rankin modificada (mRS) 4 o 5, o muerte (mRS 6)

evaluado a los 180 días (+/- 14 días) desde la aleatorización.

El número de participantes en el estudio en cada categoría de CPC y mRS se informará por separado.

Los siguientes eventos adversos se incluyen en los resultados secundarios: hemorragia, neumonía, trastornos electrolíticos, hiperglucemia, hipoglucemia, arritmia cardíaca, convulsiones mioclónicas o tónico-clónicas, terapia de reemplazo renal. Las definiciones de los eventos adversos se han descrito anteriormente [4].

Otros resultados secundarios son la categoría de rendimiento cerebral en la unidad de cuidados intensivos y el alta hospitalaria, y la mejor categoría de rendimiento cerebral durante todo el período de prueba.

Resultados exploratorios Función neurológica a los 180 días definida con CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini mental state exam (MMSE) y dos preguntas simples: 1a. En las últimas dos semanas, ¿necesitó ayuda de otra persona para sus actividades diarias? (En caso afirmativo: 1b. ¿Es esta una situación nueva después del paro cardíaco?), y 2. ¿Siente que se ha recuperado mentalmente por completo después de su paro cardíaco? [4].

Calidad de vida definida con Short-Form 36.

6. Puntos de datos Variables de referencia

• Sexo
• Edad
• Comorbilidades*
• Insuficiencia cardíaca crónica (NYHA 3 o peor)
• Infarto agudo de miocardio previo
• Enfermedad isquémica del corazón
• Arritmia cardiaca previa
• Paro cardíaco previo
• Hipertensión arterial
• Ataque isquémico transitorio previo o accidente cerebrovascular
• Epilepsia
• Diabetes mellitus
• Asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• hemodiálisis crónica o peritoneal
• Cirrosis hepática
• Neoplasia maligna hematológica
• Otra malignidad
• Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida
• Alcoholismo
• Abuso de drogas intravenosas
• Otra inmunodeficiencia
• Categoría de rendimiento cerebral premórbido (CPC)
• Intervención coronaria percutánea previa
• Injerto de bypass coronario previo
• Cirugía valvular previa
• Desfibrilador cardioversor implantable y/o marcapasos
• Edad
• Variables prehospitalarias
• Ubicación del paro cardíaco
• Transeúnte presenció el arresto
• Reanimación cardiopulmonar (RCP) por parte de un espectador
• Primer ritmo monitorizado a la llegada del servicio médico de emergencia
• Uso de dispositivo activo de compresión-descompresión
• Tiempo desde el paro cardíaco hasta el inicio del soporte vital básico
• Tiempo desde la parada hasta el inicio del soporte vital avanzado
• Tiempo desde la detención hasta el retorno de la circulación espontánea
• Datos de ingreso
• Primera temperatura medida (timpánica)
• Escala de coma de Glasgow (puntuación combinada)
• pH
• lactato
• Choque al ingreso

• Infarto agudo con elevación del ST o nuevo bloqueo de rama izquierda

  • Sólo se informará de una comorbilidad si la frecuencia es superior o igual al 5% en alguno de los grupos de intervención. El CPC premórbido se informará independientemente de la frecuencia.

Variables del período de intervención La temperatura central medida principalmente en la vejiga urinaria se informará por hora durante las 36 horas del período de intervención.

Pronóstico neurológico y retirada de la atención Número y proporción de pacientes que seguían en coma a las 72 horas del final del período de intervención que se sometieron a pronóstico neurológico por un médico cegado. Número de pacientes que no sobrevivieron hasta el pronóstico neurológico y su presunta causa de muerte, incluidas las limitaciones en la atención y las razones de ello. Número de pacientes con electroencefalograma, potenciales evocados somatosensoriales, resonancia magnética, tomografía computarizada de cráneo.

Tratamientos cardiológicos concomitantes Número de pacientes que recibieron coronariografía, intervencionismo coronario percutáneo y bypass coronario, divididos en tres grupos de tiempo (inmediatamente después del ingreso, durante la intervención o sedados en la unidad de cuidados intensivos, y después de recuperar la conciencia). Número de pacientes que reciben balón de contrapulsación intraaórtico, otro dispositivo de asistencia mecánica, marcapasos temporal, marcapasos permanente y desfibrilador automático implantable.

Otras variables descriptivas Se informará el número de días en la unidad de cuidados intensivos y los días en ventilación mecánica durante el ingreso índice en la UCI y los días en el hospital dentro del ingreso índice.

7. Principios generales de análisis

1. Los análisis se realizarán de acuerdo con el principio modificado de intención de tratar [5], a menos que se indique lo contrario.
2. Todas las pruebas de significación serán bilaterales con un riesgo máximo de error de tipo 1 del 5 %.
3. Los análisis primarios de los resultados primarios y secundarios serán los de la población por intención de tratar modificada ajustada para la variable de estratificación especificada en el protocolo [6] y, si es necesario, utilizando conjuntos de datos generados mediante imputaciones múltiples (ver más abajo). Se realizará un análisis no ajustado y un análisis ajustando tanto la estratificación como las variables de diseño predefinidas como análisis de sensibilidad. También se pueden realizar otros análisis utilizando, p. una población ligeramente diferente. Si los resultados de estos análisis no son consistentes con los análisis primarios, esto será discutido. No obstante, las conclusiones del estudio seguirán siendo las basadas en los análisis primarios.
4. Las pruebas de interacción entre la intervención y cada variable de diseño utilizadas para identificar subgrupos son exploratorias.
5. Los riesgos se comunicarán como cocientes de riesgos instantáneos o cocientes de riesgos con un intervalo de confianza (IC) del 95 % o con los límites establecidos en el punto 6.
6. Si faltan datos para un resultado primario o secundario específico de menos del 5 %, realizaremos un análisis completo del caso sin imputar valores faltantes. Si falta más del 5%, realizaremos la prueba de Little. Si la prueba indica que el conjunto completo de datos del caso es una muestra aleatoria, continuaremos sin imputar valores faltantes y analizaremos los casos completos. Si la prueba de Little indica que el conjunto de datos de casos completos no es una muestra aleatoria del conjunto de datos total, reportaremos las estimaciones puntuales y sus límites de confianza del 95 % aplicando una imputación del peor/mejor escenario para los valores faltantes. Si los análisis del peor/mejor caso permiten llegar a la misma conclusión, no realizaremos la imputación múltiple. Sin embargo, si la imputación del peor/mejor caso proporciona conclusiones diferentes, se realizará una imputación múltiple, creando 10 conjuntos de datos imputados bajo el supuesto de ausencia aleatoria. El resultado del ensayo será el efecto combinado de la intervención y el IC del 95 % de los análisis de los conjuntos de datos después de la imputación múltiple.

Principalmente se presentarán los valores P observados de los resultados primarios y cinco secundarios. Sin embargo, la multiplicidad, una posible razón de los valores P falsos estadísticamente significativos, puede ser un problema cuando se presenta el resultado de varios resultados. Por lo tanto, queremos presentar un análisis complementario siendo el resultado con valores P ajustados por multiplicidad de acuerdo con el procedimiento alternativo [7]. Los valores P ajustados por multiplicidad se presentarán y discutirán en relación con los valores P no ajustados. Este ajuste puede ser necesario para controlar la probabilidad general de un error de tipo 1 (rechazo de una hipótesis nula que en realidad es cierta) y mantener la tasa de error familiar por debajo de 0,05, como exigen la mayoría de las agencias reguladoras. Esto se hará especificando los pesos de las hipótesis que se les asignan según su importancia. La secuencia en la que se probarán las hipótesis y sus pesos individuales (entre paréntesis) serán: resultado primario (0,50), primer resultado secundario (0,25), segundo resultado secundario (0,0625), tercer resultado secundario (0,0625), cuarto resultado secundario resultado final (0,0625) y quinto resultado secundario (0,0625). El problema de la multiplicidad se aclara más en la sección de Discusión.

8. Análisis estadísticos Perfil del ensayo El flujo de participantes del estudio se mostrará en un diagrama CONSORT como se muestra en el Cuadro 1 [8]. Se informará el número de pacientes examinados que cumplieron con los criterios de inclusión del estudio y el número incluido en los análisis primario y secundario, así como todos los motivos de las exclusiones en los análisis primario y secundario.

Resultado primario Se informarán las frecuencias y los porcentajes por grupo, así como los cocientes de riesgos instantáneos con un IC del 95 %. El resultado primario se analizará utilizando la regresión de Cox con las variables de ajuste que se indican a continuación. La suposición de riesgo proporcional entre los grupos de tratamiento se comprobará probando si existe una interacción entre la intervención y el tiempo y trazando las funciones de riesgo acumuladas para los grupos de intervención.

1. El primer análisis del resultado primario, ajustado por la variable de estratificación, se realizará en los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y no cumplieron con los criterios de exclusión en el momento de la aleatorización. Los pacientes que no cumplieron con los criterios de inclusión y no recibieron la intervención (manejo de la temperatura) y fueron aleatorizados erróneamente serán excluidos de acuerdo con el principio de intención de tratar modificado.
2. El segundo análisis sobre el resultado primario se realizará en pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y no cumplieron con los criterios de exclusión y no tuvieron ninguna violación importante del protocolo (análisis por protocolo).
3. El tercer análisis sobre el resultado primario será un análisis ajustado tanto para la variable de estratificación como para las variables de diseño.
4. Los análisis anteriores se repetirán con los sitios agrupados como una variable que indica si el paciente ha sido asignado por los 2 sitios que asignaron a la mayoría de los pacientes o por uno de los otros sitios (que serían aproximadamente ¼ de la población del ensayo).

Se informarán los resultados secundarios, incluidos los eventos adversos. Se informarán las frecuencias y los porcentajes por grupo, así como los cocientes de riesgos con un IC del 95%. Se utilizará una prueba estándar de Chi2 para evaluar el efecto del tratamiento en los resultados binarios y categóricos. Para los análisis primarios ajustados se utilizará el análisis de regresión logística. La prueba de Wilcoxon-Mann-Whitney se utilizará para resultados continuos. Solo se informarán pruebas de significación sobre los resultados compuestos mortalidad y resultado neurológico deficiente versus supervivencia con buen resultado neurológico; no en las subpuntuaciones individuales de CPC y mRS. Para eventos adversos habrá una prueba de Chi2 sobre tener uno o más eventos adversos versus no tener eventos adversos. Si hay una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en cuanto a la aparición de eventos adversos, intentaremos delinear cuál de los eventos impulsa esta diferencia. Sin embargo, reconocemos el bajo poder para realizar análisis en este caso.

Características de los pacientes con comparaciones iniciales La descripción de las características iniciales enumeradas anteriormente se presentará por grupo de tratamiento. Las variables discretas se resumirán por frecuencias y porcentajes. Los porcentajes se calcularán en función del número de pacientes en los que se disponga de datos. Cuando falten valores, se indicará el denominador real.

Las variables continuas se resumirán usando medidas estándar de tendencia central y dispersión, ya sea usando media +/- desviación estándar para datos con distribución normal o mediana y rango intercuartílico para datos con distribución no normal.

Variables del período de intervención Los valores medios de la temperatura real medida en los dos grupos de intervención se mostrarán en un gráfico con la media, +/- 2 desviaciones estándar.

Pronóstico neurológico y retiro de cuidados, tratamientos cardiológicos concomitantes y otras variables descriptivas

La descripción de las características iniciales enumeradas anteriormente se presentará por grupo de tratamiento sin pruebas de significancia. Las variables discretas se resumirán por frecuencias y porcentajes. Los porcentajes se calcularán en función del número de pacientes en los que se disponga de datos. Cuando falten valores, se indicará el denominador real.

Las variables continuas se resumirán usando medidas estándar de tendencia central y dispersión, ya sea usando media +/- desviación estándar para datos con distribución normal o mediana y rango intercuartílico para datos con distribución no normal.

9. Esquema de figuras y tablas La Figura 1 será un diagrama de flujo CONSORT como se especifica arriba. La Figura 2 será un gráfico de temperatura para los dos grupos con la hora 0 a 36 en el eje x y la temperatura media con +/- 2 desviaciones estándar en el eje y.

La Figura 3 será un diagrama de supervivencia de Kaplan-Meier en los dos grupos durante el período de prueba (32 meses).

La figura 4 será un diagrama de bosque de los efectos de la intervención estratificados para las variables de diseño: edad dicotomizada en torno a la mediana, sexo, duración del paro cardíaco dicotomizado en torno a la mediana, ritmo cardíaco inicial con o sin descarga y presencia o ausencia de shock cardiogénico en ingreso al hospital.

Todas las tablas informarán la variable según los grupos de aleatorización:

Las tablas 1 y 2 informarán las variables de fondo. En la tabla 3 se informarán las variables de la unidad de cuidados intensivos y la estancia hospitalaria. La Tabla 4 informará los eventos adversos. La Tabla 5 informará los resultados de 180 días para la supervivencia/mortalidad y la función neurológica con CPC y mRS.

10. Discusión Con este plan de análisis estadístico, presentamos los diferentes análisis en la publicación principal del ensayo TTM para evitar riesgos de sesgo de informe de resultados y resultados basados ​​en datos. De los resultados preespecificados en el ensayo, elegimos informar solo el primario y el secundario en la publicación principal, debido a la complejidad de los resultados neurológicos detallados y la calidad de vida que constituye los resultados exploratorios, lo que requiere publicaciones separadas.

Nos gustaría enfatizar que el resultado secundario principal, que es el resultado compuesto de función neurológica deficiente y mortalidad a los 180 días después del paro cardíaco, será de gran importancia en una situación de resultado neutral en el resultado primario, al interpretar los resultados y derivar resultados clínicos. Implicaciones del ensayo TTM. Dado que la supervivencia es un resultado con bajo riesgo de sesgo, no propenso a riesgos competitivos, y los datos de registros y ensayos anteriores indican que se necesita un tamaño de muestra más bajo para mostrar la misma reducción del riesgo cuando se utiliza el resultado compuesto de mortalidad y función neurológica deficiente (en comparación con mortalidad/supervivencia), este fue el fundamento para el orden de los resultados. Se espera que el resultado compuesto de función neurológica deficiente y mortalidad se beneficie con un mayor poder con respecto a la posibilidad de encontrar o rechazar una señal significativa cuando el ensayo tiene potencia de supervivencia, lo que requeriría un tamaño de muestra más grande.

Comentarios sobre el problema de la multiplicidad

Hay un resultado primario y 5 secundarios a evaluar:

• Resultado primario: supervivencia

• Resultados secundarios

  1. Neurológico (CPC): cantidad binaria
  2. Neurológico (mRS): cantidad binaria
  3. Evento adverso: cantidad binaria
  4. Categoría de rendimiento cerebral medida en un momento específico: cantidad binaria
  5. Mejor rendimiento cerebral durante un período específico: cantidad binaria Por lo tanto, hay seis pruebas de significancia. Estos deben ajustarse por multiplicidad para controlar la probabilidad de un error de tipo 1 (rechazo de una hipótesis nula que es verdadera). Una forma de disminuir este riesgo sería tratar los seis resultados como un solo grupo utilizando un ajuste de los valores P basado en datos. El procedimiento más poderoso basado en los valores P brutos es probablemente el de Hommel [7].

Una alternativa (el procedimiento de secuencia fija) sería especificar la secuencia de las pruebas de hipótesis por adelantado. (Resultado primario, primer resultado secundario, segundo resultado secundario, - - -, quinto resultado secundario). En este último caso no será necesario ningún ajuste de multiplicidad. Luego, cada prueba se realizará al nivel de significación de 0,05 en el orden especificado. Sin embargo, tan pronto como una prueba no sea significativa, las hipótesis nulas restantes se aceptarán sin prueba.

Por ejemplo, si el resultado primario y el primer resultado secundario son significativos al nivel de 0,05 y el segundo resultado secundario (función neurológica medida con mRS) es insignificante, las hipótesis nulas correspondientes a los resultados secundarios 3, 4 y 5 se aceptarán sin prueba. .

Un tercer enfoque es el denominado procedimiento alternativo en el que también se utiliza la secuencia de prueba de hipótesis fija. Sin embargo, si una prueba es insignificante, el procedimiento no se detiene sino que se prueba la siguiente hipótesis a un nivel reducido de significación. Este procedimiento también permite ponderar las hipótesis según su importancia y probabilidad de ser rechazadas.

El procedimiento de Hommel es sensible a los valores P de las últimas tres pruebas, mientras que el procedimiento alternativo no lo es. Dado que el primero y el segundo de los resultados secundarios probablemente producirán valores de P similares, parece lógico colocar la mayoría de los pesos en el resultado primario y el primer resultado secundario.

Sobre la base de estas consideraciones, los análisis en el ensayo TTM se presentarán con valores P no ajustados y ajustados por multiplicidad utilizando el procedimiento alternativo.

11. Conclusión Para concluir, este artículo describe el principio de cómo se analizará y presentará el ensayo TTM en la primera y principal publicación. Con esto, minimizamos el riesgo de resultados basados ​​en datos y sesgo de informe de resultados.

Referencias

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2. Finfer S, Bellomo R: ¿Por qué publicar planes de análisis estadístico? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
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4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Manejo de la temperatura objetivo después de un paro cardíaco extrahospitalario: justificación de un ensayo clínico aleatorizado, de grupos paralelos y con cegamiento del evaluador y diseño. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Exclusiones posteriores a la aleatorización: el principio de intención de tratar y la exclusión de pacientes del análisis. BMJ 2002, 325:652-654
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7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (editores): Problemas de pruebas múltiples en estadísticas farmacéuticas. Nueva York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
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