Måltemperaturstyring etter hjertestans (TTM)

Detaljert statistisk analyseplan for måltemperaturstyring etter utprøving med hjertestans utenom sykehus

1. Introduksjon Måltemperaturstyringen etter hjertestans utenom sykehuset, en randomisert, parallell-gruppe, assessor-blindet klinisk studie (TTM-studien) er den største studien til dags dato innen behandling etter hjertestans og i temperaturstyring i intensivbehandling.

   For å forhindre skjevhet i resultatrapportering og datadrevne analyseresultater, har International Conference on Harmonization of Good Clinical Practice og andre anbefalt at kliniske studier bør analyseres i henhold til en forhåndsspesifisert plan [1]. Ledende eksperter i kritisk omsorgsmiljøet har tatt til orde for at dette ikke bare bør være en anbefaling, men snarere en forutsetning [2]. Her beskriver vi den statistiske analyseplanen som er ferdigstilt mens datainnsamlingen i TTM-utprøvingen fortsatt pågår, og som alle dataanalyser i hovedpublikasjonen av TTM-forsøkets resultater vil følge. Styringsgruppen for TTM-studien godkjente enstemmig den statistiske analyseplanen 3. desember 2012, pasientrekruttering på 950 pasienter ble fullført 10. januar 2013, og den endelige oppfølgingen er spådd å finne sted i begynnelsen av juli 2013, hvoretter databasen vil bli låst og deretter analysert.

2. Forsøksoversikt TTM-studien er en multisenter, multinasjonal, resultatevaluator-blind, parallellgruppe, randomisert klinisk studie som sammenligner to strenge måltemperaturregimer på 33°C og 36°C hos voksne pasienter som har vedvarende tilbakevending av spontan sirkulasjon og er bevisstløs etter hjertestans utenom sykehus, ved innleggelse på sykehus. Studiens bakgrunn, design og begrunnelse er tidligere publisert [3, 4]. TTM-trial-protokollen (gjeldende versjon 3.3) har vært tilgjengelig online på www.ttm-trial.org siden starten av rettssaken. Forsøket er registrert på clinicaltrials.gov NCT01020916 og er godkjent av European Clinical Research Infrastructure Network og Scandinavian Critical Care Trials Group.
3. Mål Hovedmålet med TTM-studien er å sammenligne effekten av to strenge måltemperaturprotokoller for de første 36 timene av sykehusoppholdet etter gjenoppliving fra hjertestans utenom sykehus (4 timer for å oppnå måltemperaturen, 24 timer med opprettholdelse av måltemperatur og 8 timers oppvarming). Nullhypotesen er at det ikke er noen forskjell i overlevelse før slutten av forsøket (180 dager fra randomisering av siste pasient) med en måltemperatur på 33°C sammenlignet med 36°C. For å demonstrere eller avvise en Hazard Ratio-forskjell på 20 % mellom gruppene, tilsvarende ca. én måneds forskjell i median overlevelsestid forutsatt proporsjonale farer i gruppene under observasjonstiden, vil en prøvestørrelse på 900 pasienter være nødvendig med en type-1 feilrisiko på 5 % og en type 2 feilrisiko på 10 %. For å tillate pasienter som har mistet å følge opp, er målpopulasjonen satt til 950 pasienter.
4. Stratifiserings- og designvariabler Den eneste stratifiseringsvariabelen som brukes er prøvested (sykehus). Forhåndsdefinerte designvariabler som gir mulighet for en justert analyse av det primære resultatet, og forhåndsdefinerte undergruppeanalyser er: alder, kjønn, første gangs hjerterytme (sjokkbar eller ikke-sjokkbar), varighet av hjertestans og tilstedeværelse av sjokk ved innleggelse .
5. Definisjon av effektvariablene Resultatene er definert som primære, sekundære og eksplorative (tertiære i studieprotokollen). Kun primære og sekundære utfall vil bli analysert for den første publiserte rapporten av TTM-studien på grunn av kompleksiteten til de utforskende resultatene, og dermed behov for separate publikasjoner.

Primært utfall Det primære utfallet er overlevelse til slutten av forsøket, som vil være 180 dager fra randomisering av siste pasient.

Sekundære utfall inkludert uønskede hendelser De viktigste sekundære utfallene er de sammensatte utfallene av

1. dårlig nevrologisk funksjon definert som Cerebral Performance Category (CPC) 3 eller 4, eller død (CPC 5); og
2. dårlig nevrologisk funksjon definert som modifisert Rankin Scale (mRS) 4 eller 5, eller død (mRS 6)

evaluert ved 180 dager (+/- 14 dager) fra randomisering.

Antall studiedeltakere i hver kategori av CPC og mRS vil bli rapportert separat.

Følgende bivirkninger er inkludert i de sekundære utfallene: blødning, pneumoni, elektrolyttforstyrrelser, hyperglykemi, hypoglykemi, hjertearytmi, myokloniske eller tonisk-kloniske anfall, nyreerstatningsterapi. Definisjoner for bivirkningene er beskrevet tidligere [4].

Andre sekundære utfall er Cerebral Performance Category ved intensivavdeling og utskrivning fra sykehus, og beste Cerebral Performance Category under hele prøveperioden.

Utforskende resultater Nevrologisk funksjon ved 180 dager definert med CPC, mRS, Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE), Mini mental state eksamen (MMSE) og to enkle spørsmål: 1a. I løpet av de siste to ukene, trengte du hjelp fra en annen person til dine daglige aktiviteter? (Hvis ja: 1b. Er dette en ny situasjon etter hjertestansen?), og 2. Føler du at du har kommet deg fullstendig mentalt etter hjertestansen? [4].

Livskvalitet definert med Short-Form 36.

6. Datapunkter Grunnlinjevariabler

• Kjønn
• Alder
• Komorbiditeter*
• Kronisk hjertesvikt (NYHA 3 eller verre)
• Tidligere akutt hjerteinfarkt
• Iskemisk hjertesykdom
• Tidligere hjertearytmi
• Tidligere hjertestans
• Arteriell hypertensjon
• Tidligere forbigående iskemisk angrep eller hjerneslag
• Epilepsi
• Sukkersyke
• Astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom
• Kronisk hemo- eller peritonealdialyse
• Levercirrhose
• Hematologisk malignitet
• Annen malignitet
• Ervervet immunsvikt syndrom
• Alkoholisme
• Intravenøst ​​narkotikamisbruk
• Annen immunsvikt
• Pre-morbid Cerebral Performance Category (CPC)
• Tidligere perkutan koronar intervensjon
• Tidligere koronar bypass-transplantasjon
• Tidligere klaffekirurgi
• Implanterbar cardioverter-defibrillator og/eller pacemaker
• Alder
• Prehospitale variabler
• Sted for hjertestans
• Tilskuer var vitne til arrestasjonen
• Vedkommende hjerte-lungeredning (HLR)
• Første overvåket rytme ved ankomst av akuttmedisinsk tjeneste
• Bruk av aktiv kompresjons-dekompresjonsenhet
• Tid fra hjertestans til start av grunnleggende livsstøtte
• Tid fra arrestasjon til start av avansert livsstøtte
• Tid fra arrestasjon til retur av spontan sirkulasjon
• Data om opptak
• Første målte temperatur (trommehinne)
• Glasgow Coma Scale (kombinert poengsum)
• pH
• Laktat
• Sjokk ved innleggelse

• Akutt ST-elevasjonsinfarkt eller ny venstre grenblokk

  • En komorbiditet vil kun bli rapportert dersom frekvensen er over eller lik 5 % i noen av intervensjonsgruppene. Pre-morbid CPC vil bli rapportert uavhengig av frekvensen.

Intervensjonsperiodevariabler Kjernetemperatur primært målt i urinblæren vil bli rapportert per time i løpet av de 36 timene av intervensjonsperioden.

Nevrologisk prognose og tilbaketrekking av omsorg Antall og andel pasienter som fortsatt er i koma 72 timer etter slutten av intervensjonsperioden som gjennomgikk nevrologisk prognose av en blindet lege. Antall pasienter, som ikke overlevde før nevrologisk prognose og deres antatte dødsårsak, inkludert begrensninger i omsorg og årsaker til det. Antall pasienter med elektroencefalogram, somatosensorisk fremkalte potensialer, magnetisk resonansavbildning, datatomografi av hodet.

Samtidig kardiologiske behandlinger Antall pasienter som får koronar angiografi, perkutan koronar intervensjon og koronar bypass, fordelt på tre tidsgrupper (umiddelbart etter innleggelse, under intervensjon eller ved sedering på intensivavdeling, og etter bevissthet. Antall pasienter som får intraaortaballongpumpe, annen mekanisk hjelpeenhet, midlertidig pacemaker, permanent pacemaker og implanterbar kardioverter-defibrillator.

Andre beskrivende variabler Antall dager i intensivavdeling og dager på mekanisk ventilasjon under indeksen ICU-innleggelse og dager i sykehus innenfor indeksinnleggelsen vil bli rapportert.

7. Generelle analyseprinsipper

1. Analyser vil bli utført i henhold til det modifiserte intention-to-treat-prinsippet [5] hvis ikke annet er oppgitt.
2. Alle signifikanstester vil være tosidige med en maksimal type 1 feilrisiko på 5 %
3. De primære analysene av primære og sekundære utfall vil være de av den modifiserte intensjon-å-behandle-populasjonen justert for den protokollspesifiserte stratifiseringsvariabelen [6] og om nødvendig ved bruk av datasett generert ved hjelp av flere imputasjoner (se nedenfor). En ujustert analyse og en analyse som justerer for både stratifisering og forhåndsdefinerte designvariabler vil bli utført som sensitivitetsanalyser. Andre analyser kan også gjøres ved bruk av f.eks. en litt annen befolkning. Dersom resultatene av disse analysene ikke stemmer overens med primæranalysene vil dette bli diskutert. Likevel vil konklusjonene i studien fortsatt være de som er basert på primæranalysene.
4. Testene for interaksjon mellom intervensjonen og hver designvariabel som brukes til å identifisere undergrupper er utforskende.
5. Risikoer vil bli rapportert som fareforhold eller risikoforhold med 95 % konfidensintervall (CI) eller med grenser som angitt under punkt 6.
6. Hvis det mangler data for et spesifisert primært eller sekundært resultat på mindre enn 5 %, vil vi utføre en fullstendig saksanalyse uten å tilskrive manglende verdier. Hvis det mangler mer enn 5 % vil vi utføre Littles test. Hvis testen indikerer at det komplette casedatasettet er et tilfeldig utvalg, vil vi fortsette uten å tilskrive manglende verdier og analysere de komplette sakene. Hvis Littles test indikerer at datasettet med komplette tilfeller ikke er et tilfeldig utvalg av det totale datasettet, vil vi rapportere punktestimatene og deres 95 % konfidensgrenser ved å bruke en verste/beste scenario-imputasjon for de manglende verdiene. Hvis worst/best case-analysene tillater den samme konklusjonen, vil vi ikke utføre multippel imputasjon. Imidlertid, hvis det verste/beste tilfellet imputasjon gir forskjellige konklusjoner, vil multippel imputering bli utført, og skaper 10 imputerte datasett under antagelsen om manglende tilfeldig. Resultatet av forsøket vil være den samlede intervensjonseffekten og 95 % KI av analysene av datasettene etter multippel imputering.

Primært vil de observerte P-verdiene for de primære og fem sekundære resultatene presenteres. Imidlertid kan multiplisitet, en mulig årsak til falske statistisk signifikante P-verdier, være et problem når resultatet av flere utfall presenteres. Vi ønsker derfor å presentere en supplerende analyse som er resultatet med P-verdier justert for multiplisitet i henhold til fall-back prosedyren [7]. P-verdiene justert for multiplisitet vil bli presentert og diskutert i forhold til de ujusterte P-verdiene. Denne justeringen kan være nødvendig for å kontrollere den totale sannsynligheten for en type 1-feil (avvisning av en nullhypotese som faktisk er sann) og holde den familiemessige feilraten under 0,05 som kreves av de fleste reguleringsorganer. Dette vil gjøres ved å spesifisere vektene til hypotesene som er tildelt dem i henhold til deres betydning. Rekkefølgen som hypotesene vil bli testet i og deres individuelle vekter (i parentes) vil være: primært utfall (0,50), første sekundært utfall (0,25), andre sekundært utfall (0,0625), tredje sekundært utfall (0,0625), fjerde sekundært utfall utfall (0,0625), og femte sekundært utfall (0,0625). Multiplisitetsproblemet er ytterligere belyst i diskusjonsdelen.

8. Statistiske analyser Prøveprofil Flyt av studiedeltakere vil vises i et CONSORT-diagram som vist i boks 1 [8]. Antall screenede pasienter som oppfylte studiens inklusjonskriterier og antall inkludert i primær- og sekundæranalysen samt alle årsaker til eksklusjoner i primær- og sekundæranalyser vil bli rapportert.

Primært utfall Frekvenser og prosenter per gruppe, samt fareforhold med 95 % KI vil bli rapportert. Det primære resultatet vil bli analysert ved hjelp av Cox-regresjon med justeringsvariabler angitt nedenfor. Den proporsjonale fareantakelsen på tvers av behandlingsgrupper vil bli kontrollert ved å teste om det er en interaksjon mellom intervensjon og tid og ved å plotte kumulative farefunksjoner for intervensjonsgrupper.

1. Den første analysen av det primære utfallet, justert for stratifiseringsvariabelen, vil være på pasientene som oppfylte inklusjonskriteriene og ikke oppfylte eksklusjonskriteriene ved randomiseringstidspunktet. Pasienter som ikke oppfylte inklusjonskriteriene og ikke mottok intervensjonen (temperaturbehandling) og som feilaktig ble randomisert vil bli ekskludert i henhold til det modifiserte intensjons-to-treat-prinsippet.
2. Den andre analysen av det primære resultatet vil være på pasienter som oppfylte inklusjonskriteriene og som ikke oppfylte eksklusjonskriteriene og ikke hadde noen større protokollbrudd (per-protokollanalyse).
3. Den tredje analysen på primærutfallet vil være en analyse justert for både stratifiseringsvariabelen og designvariablene.
4. Analysene ovenfor vil bli gjentatt med steder gruppert som en variabel som indikerer om pasienten har blitt tildelt av de 2 stedene som har tildelt flest pasienter eller ett av de andre stedene (som vil være omtrent ¼ av forsøkspopulasjonen).

Sekundære utfall inkludert uønskede hendelser Frekvenser og prosenter per gruppe, samt risikoforhold med 95 % KI vil bli rapportert. En standard Chi2-test vil bli brukt for å vurdere effekten av behandling på binære og kategoriske utfall. For de justerte primæranalysene vil logistisk regresjonsanalyse bli brukt. Wilcoxon-Mann-Whitneys test vil bli brukt for kontinuerlige utfall. Det vil kun bli rapportert signifikanstesting på de sammensatte utfallene dødelighet og dårlig nevrologisk utfall versus overlevelse med godt nevrologisk utfall; ikke på de individuelle underskårene til CPC og mRS. For uønskede hendelser vil det være en Chi2-test på å ha en eller flere bivirkninger versus å ha ingen bivirkninger. Hvis det er en signifikant forskjell mellom behandlingsgruppene når det gjelder forekomst av uønskede hendelser, vil vi forsøke å avgrense hvilke av hendelsene som driver denne forskjellen. Vi erkjenner imidlertid den lave kraften for å utføre analyser i dette tilfellet.

Karakteristikk av pasienter med sammenligninger ved baseline Beskrivelse av baseline-karakteristika listet ovenfor vil bli presentert etter behandlingsgruppe. Diskrete variabler vil bli oppsummert med frekvenser og prosenter. Prosentandeler vil bli beregnet i henhold til antall pasienter hvor data er tilgjengelig. Der det mangler verdier vil den faktiske nevneren oppgis.

Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert ved bruk av standardmål for sentral tendens og spredning, enten ved bruk av gjennomsnittlig +/- standardavvik for data med normalfordeling eller median- og interkvartilområde for ikke-normalfordelte data.

Intervensjonsperiodevariabler Middelverdiene for den faktisk målte temperaturen i de to intervensjonsgruppene vil vises i en graf med gjennomsnitt, +/- 2 standardavvik.

Nevrologisk prognose og tilbaketrekking av omsorg, samtidige kardiologiske behandlinger og andre beskrivende variabler

Beskrivelse av baseline-karakteristika oppført ovenfor vil bli presentert for behandlingsgruppe uten signifikanstesting. Diskrete variabler vil bli oppsummert med frekvenser og prosenter. Prosentandeler vil bli beregnet i henhold til antall pasienter hvor data er tilgjengelig. Der det mangler verdier vil den faktiske nevneren oppgis.

Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert ved bruk av standardmål for sentral tendens og spredning, enten ved bruk av gjennomsnittlig +/- standardavvik for data med normalfordeling eller median- og interkvartilområde for ikke-normalfordelte data.

9. Oversikt over figurer og tabeller Figur 1 vil være et CONSORT flytskjema som spesifisert ovenfor. Figur 2 vil være en temperaturgraf for de to gruppene med time 0 til 36 på x-aksen og middeltemperatur med +/- 2 standardavvik på y-aksen.

Figur 3 vil være en Kaplan-Meier-plott for overlevelse i de to gruppene i løpet av prøveperioden (32 måneder).

Figur 4 vil være et skogplott av intervensjonseffekter stratifisert for designvariablene: alder dikotomisert rundt medianen, kjønn, varighet av hjertestans dikotomisert rundt medianen, initial hjerterytme sjokkbar eller ikke-sjokkbar, og tilstedeværelse eller fravær av kardiogent sjokk kl. innleggelse på sykehus.

Alle tabeller vil rapportere variabel i henhold til randomiseringsgrupper:

Tabell 1 og 2 vil rapportere bakgrunnsvariabler. Tabell 3 vil rapportere variabler for intensivavdeling og sykehusopphold. Tabell 4 vil rapportere uønskede hendelser. Tabell 5 vil rapportere 180-dagers utfall for overlevelse/dødelighet og nevrologisk funksjon med CPC og mRS.

10. Diskusjon Med denne statistiske analyseplanen presenterer vi de forskjellige analysene i hovedpublikasjonen av TTM-utprøvingen for å unngå risiko for utfallsrapporteringsskjevhet og datadrevne resultater. Av de forhåndsspesifiserte resultatene i studien velger vi å rapportere kun primær og sekundær i hovedpublikasjonen, på grunn av kompleksiteten til de detaljerte nevrologiske resultatene og livskvaliteten som utgjør de utforskende resultatene, og krever separate publikasjoner.

Vi vil understreke at det viktigste sekundære utfallet er det sammensatte utfallet av dårlig nevrologisk funksjon og dødelighet 180 dager etter hjertestans vil være av stor betydning i en situasjon med et nøytralt utfall i primærutfallet, ved tolkning av resultatene og utledning av kliniske resultater. implikasjoner fra TTM-prøven. Siden overlevelse er et utfall med lav risiko for skjevhet, ikke utsatt for konkurrerende risiko, og tidligere studier og registerdata indikerer en lavere utvalgsstørrelse som er nødvendig for å vise samme risikoreduksjon når det sammensatte utfallet av dødelighet og dårlig nevrologisk funksjon brukes (sammenlignet med dødelighet/overlevelse), var dette grunnlaget for rekkefølgen av resultatene. Det sammensatte utfallet av dårlig nevrologisk funksjon og dødelighet vil forhåpentligvis ha nytte av økt kraft med hensyn til muligheten for å finne eller avvise et signifikant signal når forsøket drives for overlevelse, noe som vil kreve en større prøvestørrelse.

Kommentarer til mangfoldsproblemet

Det er ett primært og 5 sekundært utfall som skal vurderes:

• Primært resultat: overlevelse

• Sekundære utfall

  1. Nevrologisk (CPC): binær mengde
  2. Nevrologisk (mRS): binær mengde
  3. Bivirkning: binær mengde
  4. Cerebral ytelseskategori målt på et spesifisert tidspunkt: binær mengde
  5. Beste cerebrale ytelse i løpet av spesifisert periode: binær mengde Det er altså seks signifikanstester. Disse må justeres for multiplisitet for å kontrollere sannsynligheten for en type-1-feil (avvisning av en nullhypotese som er sann). En måte å redusere denne risikoen på vil være å håndtere de seks utfallene som én gruppe ved å bruke en datadrevet justering av P-verdiene. Den kraftigste prosedyren basert på de rå P-verdiene er trolig den til Hommel [7].

Et alternativ (den faste sekvensprosedyren) vil være å spesifisere sekvensen av hypotesetestingen på forhånd. (Primært utfall, første sekundært utfall, andre sekundært utfall, - - -, femte sekundært utfall.) I sistnevnte tilfelle vil det ikke være nødvendig med multiplisitetsjustering. Deretter vil hver test bli utført på signifikansnivået 0,05 i den angitte rekkefølgen. Men så snart en test er ikke-signifikant, vil de resterende nullhypotesene bli akseptert uten test.

Hvis for eksempel primærutfallet og første sekundærutfall er signifikante på 0,05-nivået og det andre sekundære utfallet (nevrologisk funksjon målt med mRS) er insignifikant, vil nullhypotesene som tilsvarer sekundærutfallene 3, 4 og 5 aksepteres uten test. .

En tredje tilnærming er den såkalte fall back-prosedyren hvor den faste hypotesetestsekvensen også brukes. Men hvis en test er ubetydelig, stopper ikke prosedyren, men neste hypotese testes med redusert signifikansnivå. Denne prosedyren lar en også vekte hypotesene i henhold til deres betydning og sannsynlighet for å bli avvist.

Hommels prosedyre er sensitiv for P-verdiene til de tre siste testene mens fall-back prosedyren ikke er det. Siden det første og andre av sekundærutfallet sannsynligvis vil gi lignende P-verdier, virker det logisk å legge de fleste vektene på det primære og det første sekundære utfallet.

Basert på disse betraktningene vil analysene i TTM-studien presenteres med ujusterte P-verdier samt justert for multiplisitet ved hjelp av fall-back prosedyren.

11. Konklusjon Avslutningsvis beskriver denne artikkelen prinsippet for hvordan TTM-utprøvingen vil bli analysert og presentert i den første og hovedpublikasjonen. Med dette minimerer vi risikoen for datadrevne resultater og skjevhet i resultatrapportering.

Referanser

1. Dwan K, Gamble C, Williamson PR, Altman DG: Rapportering av kliniske studier: en gjennomgang av retningslinjer for forskningsfinansierere. Trials 2008, 9: 66-77.
2. Finfer S, Bellomo R: Hvorfor publisere statistiske analyseplaner? Crit Care Resusc 2009, 11(1):5-6.
3. Nielsen N, Friberg H, Gluud C, Herlitz J, Wetterslev J: Hypotermi etter hjertestans bør evalueres videre - En systematisk gjennomgang av randomiserte studier med meta-analyse og prøvesekvensanalyse. Int J Cardiol. 2011, 151:333-341.
4. Nielsen N, Wetterslev J, al-Subaie N, Andersson B, Bro-Jeppesen J, Bishop G, Brunetti I, Cranshaw J, Cronberg T, Edqvist K, Erlinge D, Gasche Y, Glover G, Hassager C, Horn J, Hovdenes J, Johnsson J, Kjaergaard J, Kuiper M, Langørgen J, Macken L, Martinell L, Martner P, Pellis T, Pelosi P, Petersen P, Persson S, Rundgren M, Saxena M, Svensson R, Stammet P, Thorén A, Undén J, Walden A, Wallskog J, Wanscher M, Wise MP, Wyon N, Aneman A, Friberg H: Måltemperaturstyring etter hjertestans utenom sykehus - en randomisert, parallellgruppe, assessor-blindet klinisk studie-rasjonale og design. Am Heart J. 2012, 163:541-548.
5. Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hérbert P: Utelukkelser etter randomisering: prinsippet om intensjon å behandle og ekskludering av pasienter fra analyse. BMJ 2002, 325:652-654
6. Kahan BC, Morris TP: Rapportering og analyse av studier ved bruk av stratifisert randomisering i ledende medisinske tidsskrifter: gjennomgang og reanalyse. BMJ 2012, 344:e5840
7. Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F (redaktører): Multiple testing Problemer i farmasøytisk statistikk. New York: CRC Press/Chapman & Hall; 2010
8. Moher D, Schulz KF, Altman D: CONSORT-uttalelsen: reviderte anbefalinger for å forbedre kvaliteten på rapporter om parallell-gruppe randomiserte studier. JAMA 2001, 285:1987-1991.