Intimální hyperplazie hodnocená optickou koherentní tomografií (OCT) u koronárních lézí de Novo léčených balónkem uvolňujícím léčivo a holým kovovým stentem (IN-PACT CORO)

Pozadí. Restenóza v důsledku neointimální hyperplazie způsobuje opakovanou revaskularizaci cílových cév u významného počtu pacientů podstupujících perkutánní koronární intervence (PCI). V současné době se používají stenty uvolňující léky (DES) ke snížení míry restenózy a opakovaných revaskularizací ve většině případů. Známým nedostatkem, který omezuje klinickou aplikaci technologie DES, je však možné zvýšené riziko trombózy stentu, vyžadující nutnost dlouhodobé duální protidestičkové terapie. Takový jev silně souvisí s hlubokou inhibicí endotelizace vzpěry stentu, která vede k přítomnosti nepokrytých vzpěr stentu, a s perzistencí molekul polymeru, které mohou vyvolat zánětlivé reakce ve stěně cévy.

Experimentální data a první klinické zkušenosti ukázaly, že inhibice neointimální hyperplazie lze dosáhnout lokálním podáváním antiproliferativních léků (jako je paclitaxel) naložených na povrch angioplastických balónků. V souladu s tím jsou balónky uvolňující léky (DEB) slibným nástrojem k prevenci restenózy a k zamezení nežádoucí perzistence polymerních molekul DES ve stěně cévy, čímž potenciálně zvyšují bezpečnost PCI Údaje o účinnosti nových koronárních DEB a o nejlepších chybí technika jejich použití.

Optická koherentní tomografie (OCT) má rozlišení 5-10 μm, 10x vyšší než intravaskulární ultrazvuk, a umožňuje tak jemnou charakterizaci pokrytí a apozici vzpěrou stentu a detekci minimálního stupně hyperplazie neointimy ve stentu.

Cíl studie:

• Vyhodnotit stupeň neointimální hyperplazie u pacientů podstupujících samotnou implantaci bare-metal stentu (BMS) ve srovnání s těmi, kteří dostávali další použití DEB.
• Posoudit, zda technika použití DEB (před nebo po dilataci) může ovlivnit stupeň neointimální hyperplazie po implantaci BMS.

Studovat design. Otevřená prospektivní randomizovaná studie srovnávající stupeň neointimální hyperplazie hodnocený pomocí OCT u pacientů léčených samotnou implantací BMS, implantací BMS po predilaci DEB nebo BMS s následnou postdilatací DEB.

Po sobě jdoucí pacienti, kteří podstoupí implantaci BMS a souhlasí se vstupem do studie, budou randomizováni v poměru 1:1:1 k

1. Implantace BMS.
2. Implantace BMS po predilaci léze s DEB
3. Implantace BMS následovaná post-dilatací s DEB. Zařazení pacienti podstoupí 6měsíční kontrolní koronarografii s OCT vyhodnocením stentovaného segmentu. OCT analýzu provede expert OCT analytik (GF) zaslepený k léčebnému zadání.

Studijní populace. 30 předmětů.

Popis procedury. U všech vhodných pacientů bude PCI s implantací BMS provedena podle standardní praxe lékaře. Všichni pacienti budou předléčeni duální protidestičkovou terapií.

Obecné úvahy o použití DEB. DEB je určen hlavně k tomu, aby sloužil k dodávání léčiva do cévní stěny, a proto by měl vždy pokrývat stenotickou oblast, stejně jako jakoukoli rozšířenou předem ošetřenou (poraněnou) oblast cévy, včetně cílové léze a jakékoli přilehlé (proxální a distální) části, když byly případně dříve pokrytý stentem nebo dilatovaný balónkovým katetrem, náhodně nebo záměrně.

Délka a umístění DEB v cílové lézi musí být proto pečlivě zvoleny, aby se zabránilo geografické chybě mezi DEB a takto prodlouženou předem ošetřenou oblastí cévy.

1. Postup skupiny BMS:

   • Predilatace léze s poddimenzovaným semi-poddajným balónkem (poměr balónku k tepně: 0,5/1).
   • Implantace BMS (poměr stentu k tepně: 1,1/1).
   • Post-dilatace segmentu stentu nevyhovujícím balónkem při vysokém tlaku (16-18 atm)

2. Postup skupiny PRE-DEB:

   1. Předdilatace

      • Pre-dilatace cílové léze poddimenzovaným semi-kompatibilním standardním PTCA balónkem (poměr balónku k tepně: 0,5/1)

   2. DEB dilatace:

      • Průměr a tlak DEB: nominální průměr DEB musí být zvolen tak, aby byl zaručen plný kontakt se stěnou cévy při tlaku blízkém nebo mírně vyšším než jmenovitý tlak DEB (poměr balónku k tepně: 1/1)
      • Délka DEB: nominální délka DEB musí přesáhnout 10 mm (5 mm na okraj) délky stentu, který se má rozvinout
      • Doba nafouknutí DEB: 45 sekund
   3. Implantace BMS

   4. Post-dilatace

      • Post-dilataci segmentu stentu je nutné provést pomocí nevyhovujícího PTCA balónku
      • Průměr balónku: nominální průměr balónku PTCA musí být zvolen tak, aby bylo dosaženo poměru balónku a stentu 1:1 při vysokém tlaku (16-18 atm)
      • Délka a umístění balónku: Délka balónku PTCA by měla být kratší než délka rozvinutého stentu. V případě reziduální stenózy za okrajem stentu musí post-dilatační balónek zapadnout mimo stent (5 mm na okraj), který byl předtím dilatován DEB

3. Postup skupiny POST-DEB:

   1. Předdilatace

      • Pre-dilatace cílové léze musí být provedena poddimenzovaným semi-kompatibilním standardním PTCA balónkem (poměr balónku k tepně: 0,5/1)

   2. Implantace BMS

      • poměr stentu k tepně: 1,1/1
      • délka stentu musí umožňovat plné pokrytí cílové léze jedním stentem a zároveň musí být o 10 mm kratší než DEB, kterou operátor plánuje použít jako další

   3. Post-dilatace

      • Post-dilataci segmentu stentu je nutné provést pomocí nevyhovujícího PTCA balónku
      • Průměr balónku: nominální průměr balónku PTCA musí být zvolen tak, aby bylo dosaženo poměru balónku a stentu 1:1 při vysokém tlaku (16-18 atm)

   4. DEB-dilatace

      • Délka a umístění DEB: Délka DEB musí být o 10 mm delší než dříve rozvinutý stent (nebo než prodloužená předem ošetřená oblast v případě dřívější post-dilatace mimo okraje stentu) a vycentrovaná v rámci takto předem upravené délky (5 mm na okraj )
      • Doba nafouknutí DEB: 45 sekund
      • Poměr balónku a stentu: 1,1:1 při tlaku blízkém nebo mírně vyšším než je jmenovitý tlak DEB

Výsledek postupu bude posouzen 3-rozměrnou QCA.

Postprocedurální řízení. Všichni pacienti budou před výkonem, 6 hodin po PCI a 24 hodin po PCI podrobeni hodnocení markerů poškození srdce (kreatinkináza-MB a troponin I). Poté budou další vzorky krve provedeny pouze v případě, že je to klinicky indikováno.

Po PCI bude pacientům doživotně podáván aspirin (75-100 mg/die) a klopidogrel (75 mg/die) po dobu 3 měsíců (podle předepsaného předpisu pro pacienty léčené DEB).

Následovat. Klinické sledování bude probíhat za 1 měsíc (±1 týden), 6 měsíců (±2 týdny) a 1 rok (±30 dní). Při 6měsíčním sledování všichni pacienti podstoupí kvantitativní koronarografii (3-dimenzionální QCA) a studii optické koherentní tomografie (OCT).

OCT analýza. OCT bude prováděno pomocí zobrazovacího systému M2 (LightLab Imaging Inc., Westford, Massachusetts), schopného rychlosti stahování 2 mm/s a snímkové frekvence 15,6/s, za použití neokluzivní techniky s kontinuální intrakoronární iso -osmolární kontrastní injekce.

Bude hodnocena celá délka stentu a snímky příčných řezů budou analyzovány každých 0,5 mm.

POKRYTÍ VZPĚRKY Vzpěry budou klasifikovány jako nezakryté, pokud vrstva tkáně na endoluminálním povrchu není viditelná nebo zakrytá v přítomnosti viditelné tkáně mezi endoluminálním povrchem a lumen.

Tloušťka pokrytí tkání bude měřena v každé vzpěře jako vzdálenost od endoluminálního povrchu vzpěry k lumenu. V každém analyzovaném průřezu budou vypočteny následující parametry: procento zakrytých vzpěr (počet zakrytých vzpěr/celkový počet vzpěr), procento nekrytých vzpěr (počet nekrytých vzpěr/celkový počet vzpěr), tkáň tloušťka pokrytí (μm), oblast pokrytí tkání (plocha stentu - oblast lumenu) a její procento (plocha pokrytí tkání/plocha stentu X 100); objem pokrytí tkáně (plocha pokrytí tkání x délka stentu) a jeho procento (objem pokrytí tkání/objem stentu X 100). Pro posouzení vzoru pokrytí bude v každém snímku vypočítán poměr mezi rozdílem maximální a minimální tloušťky tkáně/maximálního pokrytí tkání. Poměr blízký 1 značí asymetrické tkáňové krytí, naopak poměr blízký 0 značí symetrické tkáňové krytí.

NEKOMPLETNÍ PŘIPOJENÍ STENTU Jedna vzpěra stentu bude definována s neúplnou apozicí stentu (ISA), kdy vzdálenost mezi jejím endoluminálním povrchem a stěnou cévy bude větší než celá tloušťka vzpěry. ISA bude považována za přítomnou, pokud bude alespoň jedna jednotlivá vzpěra neúplně umístěna na cévní stěnu. V každém analyzovaném rámu OCT bude měřen počet vzpěr s ISA a maximální vzdálenost od endoluminální vzpěry stentu ke stěně cévy. Uvádí se také procento vzpěr s ISA (počet vzpěr s ISA/celkový počet vzpěr) podle přítomnosti/nepřítomnosti pokrytí tkání. Vzpěra bude definována jako vyčnívající, když vzpěra bude vyčnívat do lumenu vzhledem k intimě mezi sousedními sekcemi vzpěry a vzdálenost mezi jejím endoluminálním povrchem a stěnou cévy bude menší než celá tloušťka vzpěry a větší než polovina tloušťky vzpěry . Bude uvedeno procento vyčnívajících vzpěr (počet vyčnívajících vzpěr/celkový počet vzpěr X 100) podle přítomnosti/nepřítomnosti pokrytí tkání.

Výpočet velikosti vzorku a statistická analýza. Primárním cílem je neointimální oblast. Sekundárními cílovými body bude procento nekrytých vzpěr, procento vzpěr s ISA a procento vyčnívajících vzpěr.

Tato studie OCT je studií superiority a očekává se, že další použití DEB k implantaci BMS povede ke snížení primárního cílového parametru ve srovnání se samotnou implantací BMS.

O proliferaci neointimy po implantaci BMS je k dispozici jen málo informací: dvě malé nerandomizované studie uváděly maximální a minimální tloušťku neointimy (mm) po 7,3 měsících sledování (první studie) a průměrnou tloušťku neointimy po 8 měsících sledování (poslední studie) > 4 násobně vyšší ve skupině BMS ve srovnání se skupinou se stentem eluujícím rapamycin, ačkoli údaje o neointimální oblasti nejsou k dispozici. Nedávná randomizovaná studie porovnávající 12 polymerem potažených stentů uvolňujících rapamycin s 12 nepolymerními stenty uvolňujícími rapamycin uvádí neointimální plochu 0,3 ± 0,2 mm2 v polymerovém stentu oproti 1,2 ± 0,8 mm2 v nepolymerovém stentu (95 0,9 rozdílu). % CI 0,3-1,4). Na základě těchto zjištění můžeme předpokládat, že další použití DEB povede k hodnotě neointimální plochy blízké té, která je uváděna v nepolymerním rapamycinovém elučním stentu, a že by to odpovídalo přibližně 50% redukci neointimální plochy ve skupině BMS. K detekci takového rozdílu bude zapotřebí 10 pacientů v každé skupině se sílou 0,9 při oboustranné chybě typu I 0,05. Protože nemůžeme předvídat, zda načasování dodatečného použití DEB: před nebo po stentingu, může mít jiný účinek na snížení neointimální hyperplazie, 10 pacientů bude randomizováno do skupiny s použitím DEB před dilatací, 10 pacientů do skupiny po dilataci DEB use group a 10 do skupiny BMS.