Intimahyperplasie, bewertet durch optische Kohärenztomographie (OCT) in de-novo-Koronarläsionen, die mit einem medikamentenfreisetzenden Ballon und einem Bare-Metal-Stent behandelt wurden (IN-PACT CORO)

Hintergrund. Eine Restenose aufgrund einer Neointimahyperplasie verursacht bei einer relevanten Anzahl von Patienten, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen, eine wiederholte Revaskularisierung des Zielgefäßes. Drug-Eluting Stents (DES) werden derzeit verwendet, um die Restenoserate zu reduzieren und Revaskularisationen in den meisten Fällen zu wiederholen. Ein bekannter Nachteil, der die klinische Anwendung der DES-Technologie einschränkt, ist jedoch das möglicherweise erhöhte Risiko einer Stentthrombose, was die Notwendigkeit einer verlängerten dualen Antithrombozytentherapie erfordert. Ein solches Phänomen steht in engem Zusammenhang mit der profunden Hemmung der Stentstreben-Endothelisierung, die zum Vorhandensein unbedeckter Stentstreben führt, und zum Fortbestehen von Polymermolekülen, die Entzündungsreaktionen in der Gefäßwand induzieren können.

Experimentelle Daten und erste klinische Erfahrungen zeigten, dass eine Hemmung der Neointima-Hyperplasie durch lokale Verabreichung von antiproliferativen Arzneimitteln (wie Paclitaxel), die auf die Oberfläche von Angioplastie-Ballons geladen werden, erreicht werden kann. Dementsprechend sind medikamentenfreisetzende Ballons (DEBs) ein vielversprechendes Instrument, um eine Restenose zu verhindern und das unerwünschte Verbleiben von Polymermolekülen von DES in der Gefäßwand zu vermeiden, wodurch potenziell die Sicherheit von PCI erhöht wird Technik, sie zu verwenden, fehlt.

Die optische Kohärenztomographie (OCT) hat eine Auflösung von 5–10 μm, 10-mal höher als intravaskulärer Ultraschall, und ermöglicht so eine feine Charakterisierung der Stentstrebenabdeckung und -apposition sowie die Erkennung eines minimalen Grades von Neointima-Hyperplasie im Stent.

Ziel der Studie:

• Bewertung des Grades der Neointima-Hyperplasie bei Patienten, die sich nur einer Implantation eines Bare-Metal-Stents (BMS) unterziehen, im Vergleich zu Patienten, die eine zusätzliche DEB-Anwendung erhalten.
• Bewertung, ob die Technik der DEB-Anwendung (vor der Dilatation oder nach der Dilatation) den Grad der neointimalen Hyperplasie nach der BMS-Implantation beeinflussen kann.

Studiendesign. Offene, prospektive, randomisierte Studie zum Vergleich des Grades der neointimalen Hyperplasie, bewertet durch OCT bei Patienten, die mit BMS-Implantation allein, BMS-Implantation nach DEB-Prädilatation oder BMS gefolgt von DEB-Postdilatation behandelt wurden.

Aufeinanderfolgende Patienten, die sich einer BMS-Implantation unterziehen und der Teilnahme an der Studie zustimmen, werden 1:1:1 randomisiert

1. BMS-Implantation.
2. BMS-Implantation nach Läsionsprädilatation mit DEB
3. BMS-Implantation gefolgt von Post-Dilatation mit DEB. Eingeschriebene Patienten werden 6 Monate lang einer Koronarangiographie mit OCT-Auswertung des gestenteten Segments unterzogen. Die OCT-Analyse wird von einem erfahrenen OCT-Analytiker (GF) durchgeführt, der für den Behandlungsauftrag verblindet ist.

Studienpopulation. 30 Themen.

Verfahrensbeschreibung. Bei allen geeigneten Patienten wird eine PCI mit BMS-Implantation gemäß der ärztlichen Standardpraxis durchgeführt. Alle Patienten werden mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung vorbehandelt.

Allgemeine Überlegungen zur DEB-Nutzung. DEB soll hauptsächlich als Arzneimittelabgabe an die Gefäßwand dienen und sollte daher immer den stenotischen Bereich sowie jeden erweiterten vorbehandelten (verletzten) Gefäßbereich einschließlich der Zielläsion und aller angrenzenden (proximalen und distalen) Teile abdecken, wenn diese vorhanden waren eventuell zuvor durch einen Stent abgedeckt oder durch einen Ballonkatheter erweitert, zufällig oder absichtlich.

Die DEB-Länge und -Positionierung innerhalb der Zielläsion müssen daher sorgfältig ausgewählt werden, um ein geografisches Verfehlen zwischen dem DEB und einem solchen ausgedehnten vorbehandelten Gefäßbereich zu vermeiden.

1. BMS-Gruppenverfahren:

   • Läsionsprädilatation mit einem unterdimensionierten halbnachgiebigen Ballon (Verhältnis Ballon zu Arterie: 0,5/1).
   • BMS-Implantation (Verhältnis Stent zu Arterie: 1,1/1).
   • Nachdilatation des gestenteten Segments mit einem nicht nachgiebigen Ballon bei hohem Druck (16-18 atm)

2. PRE-DEB-Gruppenverfahren:

   1. Vordehnung

      • Vordilatation der Zielläsion mit einem unterdimensionierten halbkonformen Standard-PTCA-Ballon (Verhältnis Ballon zu Arterie: 0,5/1)

   2. DEB-Dilatation:

      • DEB-Durchmesser und -Druck: Der DEB-Nenndurchmesser muss so gewählt werden, dass ein vollständiger Gefäßwandkontakt bei einem Druck nahe oder geringfügig höher als der DEB-Nenndruck gewährleistet ist (Ballon-zu-Arterien-Verhältnis: 1/1)
      • DEB-Länge: Die nominale DEB-Länge muss 10 mm (5 mm pro Kante) der Länge des Stents überschreiten, dessen Entfaltung geplant ist
      • DEB-Aufblaszeit: 45 Sekunden
   3. BMS-Implantation

   4. Nachdilatation

      • Die Nachdilatation des gestenteten Segments muss mit einem nicht kompatiblen PTCA-Ballon durchgeführt werden
      • Ballondurchmesser: Der nominelle PTCA-Ballondurchmesser muss so gewählt werden, dass bei hohem Druck (16-18 atm) ein Verhältnis von Ballon zu Stent von 1:1 erreicht wird.
      • Ballonlänge und -positionierung: Die Länge des PTCA-Ballons sollte kürzer sein als die Länge des entfalteten Stents . Im Falle einer Post-Stent-Kanten-Reststenose muss der Post-Dilatationsballon innerhalb des Stents liegen (5 mm pro Kante), der zuvor durch die DEB dilatiert wurde

3. POST-DEB-Gruppenverfahren:

   1. Vordehnung

      • Die Vordilatation der Zielläsion muss mit einem zu kleinen halbkonformen Standard-PTCA-Ballon durchgeführt werden (Ballon-zu-Arterien-Verhältnis: 0,5/1)

   2. BMS-Implantation

      • Verhältnis von Stent zu Arterie: 1,1/1
      • Die Stentlänge muss eine vollständige Abdeckung der Zielläsion mit einem einzigen Stent ermöglichen und 10 mm kürzer sein als die DEB, die der Bediener als nächstes verwenden möchte

   3. Nachdilatation

      • Die Nachdilatation des gestenteten Segments muss mit einem nicht kompatiblen PTCA-Ballon durchgeführt werden
      • Ballondurchmesser: Der nominelle PTCA-Ballondurchmesser muss so gewählt werden, dass bei hohem Druck (16-18 atm) ein Verhältnis von Ballon zu Stent von 1:1 erreicht wird.

   4. DEB-Dilatation

      • DEB-Länge und -Positionierung: Die DEB-Länge muss 10 mm länger sein als der zuvor eingesetzte Stent (oder als der verlängerte vorbehandelte Bereich im Falle einer früheren Post-Dilatation außerhalb der Stentkanten) und innerhalb dieser vorbehandelten Länge zentriert sein (5 mm pro Kante). )
      • DEB-Aufblaszeit: 45 Sekunden
      • Ballon-Stent-Verhältnis: 1,1:1 bei einem Druck nahe oder etwas höher als der DEB-Nenndruck

Das Ergebnis des Verfahrens wird durch eine dreidimensionale QCA bewertet.

Postprozedurales Management. Alle Patienten werden vor dem Eingriff, 6 Stunden nach der PCI und 24 Stunden nach der PCI auf Herzschadensmarker (Creatin-Kinase-MB und Troponin I) untersucht. Danach werden weitere Blutentnahmen nur bei klinischer Indikation durchgeführt.

Nach der PCI erhalten die Patienten lebenslang Aspirin (75-100 mg/Tag) und 3 Monate lang Clopidogrel (75 mg/Tag) (entsprechend der On-Label-Verschreibung für mit DEB behandelte Patienten).

Nachverfolgen. Klinische Nachuntersuchungen finden nach 1 Monat (±1 Woche), 6 Monaten (±2 Wochen) und 1 Jahr (±30 Tage) statt. Bei der Nachsorge nach 6 Monaten werden alle Patienten einer quantitativen Koronarangiographie (3-dimensionale QCA) und einer optischen Kohärenztomographie (OCT)-Studie unterzogen.

OCT-Analyse. Die OCT wird mit dem Bildgebungssystem M2 (LightLab Imaging Inc., Westford, Massachusetts) durchgeführt, das eine Pullback-Geschwindigkeit von 2 mm/s und eine Erfassungsbildrate von 15,6/s unter Verwendung einer nicht-okklusiven Technik mit kontinuierlicher intrakoronarer Iso ermöglicht -osmolare Kontrastmittelinjektion.

Die gesamte Stentlänge wird beurteilt und alle 0,5 mm werden Querschnittsbilder analysiert.

STREBENABDECKUNG Die Streben werden als unbedeckt klassifiziert, wenn eine Gewebeschicht auf der endoluminalen Oberfläche nicht sichtbar ist oder bei Vorhandensein von sichtbarem Gewebe zwischen der endoluminalen Oberfläche und dem Lumen bedeckt ist.

Die Dicke der Gewebebedeckung wird in jeder Strebe als Abstand von der endoluminalen Oberfläche der Strebe zum Lumen gemessen. In jedem analysierten Querschnitt werden die folgenden Parameter berechnet: der Prozentsatz bedeckter Streben (Anzahl bedeckter Streben/Gesamtzahl Streben), der Prozentsatz unbedeckter Streben (Anzahl unbedeckter Streben/Gesamtzahl Streben), das Gewebe Abdeckungsdicke (μm), die Gewebeabdeckungsfläche (Stentfläche – Lumenfläche) und ihr Prozentsatz (Gewebeabdeckungsfläche/Stentfläche × 100); die Gewebevolumenabdeckung (Gewebeabdeckungsbereich x Stentlänge) und deren Prozentsatz (Gewebeabdeckungsvolumen/Stentvolumen x 100). Um das Bedeckungsmuster zu beurteilen, wird das Verhältnis zwischen der Differenz von maximaler und minimaler Gewebedicke/maximaler Gewebebedeckung in jedem Rahmen berechnet. Ein Verhältnis nahe 1 weist auf eine asymmetrische Gewebebedeckung hin, dagegen weist ein Verhältnis nahe 0 auf eine symmetrische Gewebebedeckung hin.

UNVOLLSTÄNDIGE STENTAPPOSITION Eine einzelne Stentstrebe wird als unvollständige Stentapposition (ISA) definiert, wenn der Abstand zwischen ihrer endoluminalen Oberfläche und der Gefäßwand größer ist als die gesamte Strebendicke. ISA wird als vorhanden angesehen, wenn mindestens eine einzelne Strebe unvollständig an der Gefäßwand anliegt. In jedem analysierten OCT-Rahmen wird die Anzahl der Streben mit ISA und der maximale Abstand von der endoluminalen Stentstrebe zur Gefäßwand gemessen. Der Prozentsatz der Streben mit ISA (Anzahl der Streben mit ISA/Gesamtzahl der Streben) je nach Vorhandensein/Fehlen von Gewebebedeckung wird ebenfalls angegeben. Eine Strebe wird als vorspringend definiert, wenn die Strebe relativ zur Intima zwischen den benachbarten Strebenabschnitten in das Lumen hineinragt und der Abstand zwischen ihrer endoluminalen Oberfläche und der Gefäßwand kleiner als die gesamte Strebendicke und größer als die Hälfte der Strebendicke ist . Der Prozentsatz der vorstehenden Streben (Anzahl der vorstehenden Streben/Gesamtzahl der Streben x 100) wird entsprechend dem Vorhandensein/Nichtvorhandensein einer Gewebeabdeckung angegeben.

Berechnung der Stichprobengröße und statistische Analyse. Der primäre Endpunkt ist der neointimaale Bereich. Sekundäre Endpunkte sind der Prozentsatz der unbedeckten Streben, der Prozentsatz der Streben mit ISA und der Prozentsatz der vorstehenden Streben.

Diese OCT-Studie ist eine Überlegenheitsstudie, und es wird erwartet, dass die zusätzliche Anwendung von DEB zur BMS-Implantation zu einer Verringerung des primären Endpunkts im Vergleich zur BMS-Implantation allein führen wird.

Zur Neointimaproliferation nach BMS-Implantation liegen nur wenige Informationen vor: Zwei kleine, nicht randomisierte Studien berichteten über die maximale und minimale Neointimadicke (mm) nach 7,3 Monaten Follow-up (erste Studie) und eine mittlere Neointimadicke nach 8 Monaten Follow-up (letzte Studie) von > 4 ist in der BMS-Gruppe höher als in der Gruppe mit Rapamycin freisetzenden Stents, obwohl keine Daten zum neointimalen Bereich verfügbar sind. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte Studie, in der 12 polymerbeschichtete Rapamycin-freisetzende Stents mit 12 nicht-polymeren Rapamycin-freisetzenden Stents verglichen wurden, ergab eine neointimale Fläche von 0,3 ± 0,2 mm2 beim Polymer-Stent gegenüber 1,2 ± 0,8 mm2 beim Nicht-Polymer-Stent, also mit einem Unterschied von 0,9 (95 % KI 0,3–1,4). Basierend auf diesen Ergebnissen können wir die Hypothese aufstellen, dass eine zusätzliche DEB-Anwendung zu einem Wert des neointimalen Bereichs führen wird, der dem Wert nahe kommt, der für den nicht polymeren Rapamycin-freisetzenden Stent berichtet wurde, und dass dies einer etwa 50 %igen Verringerung des neointimalen Bereichs in der BMS-Gruppe entsprechen würde. Um einen solchen Unterschied zu erkennen, werden 10 Patienten in jeder Gruppe mit einer Trennschärfe von 0,9 bei einem zweiseitigen Typ-I-Fehler von 0,05 benötigt. Da wir nicht vorhersagen können, ob der Zeitpunkt der zusätzlichen Anwendung von DEB: vor oder nach Stentimplantation, unterschiedliche Auswirkungen auf die Reduktion der neointimalen Hyperplasie haben könnte, werden 10 Patienten randomisiert der DEB-Anwendungsgruppe vor der Dilatation und 10 Patienten der Postdilatation zugeteilt DEB-Verwendungsgruppe und 10 an die BMS-Gruppe.