Iperplasia intimale valutata mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) in lesioni coronariche de novo trattate con palloncino a rilascio di farmaco e stent di metallo nudo (IN-PACT CORO)

Sfondo. La restenosi da iperplasia neointimale provoca una ripetuta rivascolarizzazione del vaso bersaglio in un numero rilevante di pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). Gli stent a rilascio di farmaco (DES) sono attualmente adottati per ridurre il tasso di restenosi e ripetute rivascolarizzazioni nella maggior parte dei casi. Tuttavia, un noto inconveniente che limita l'applicazione clinica della tecnologia DES è il possibile aumento del rischio di trombosi dello stent, che richiede la necessità di una doppia terapia antipiastrinica prolungata. Tale fenomeno è fortemente correlato alla profonda inibizione dell'endotelizzazione dello stent strut, che porta alla presenza di stent strut scoperti, e alla persistenza di molecole polimeriche che possono indurre reazioni infiammatorie nella parete vasale.

Dati sperimentali e prime esperienze cliniche hanno mostrato che l'inibizione dell'iperplasia neointimale può essere ottenuta mediante somministrazione locale di farmaci antiproliferativi (come il paclitaxel) caricati sulla superficie dei palloni angioplastici. Di conseguenza, i palloncini a rilascio di farmaco (DEB) sono uno strumento promettente per prevenire la restenosi ed evitare la persistenza indesiderata di molecole polimeriche di DES nella parete del vaso, aumentando così potenzialmente la sicurezza dei dati PCI sull'efficacia di nuovi DEB coronarici e sulla migliore mancano le tecniche per usarli.

La tomografia a coerenza ottica (OCT), ha una risoluzione di 5-10 μm, 10 volte superiore all'ecografia intravascolare, consentendo così una caratterizzazione fine della copertura e dell'apposizione del puntone dello stent e il rilevamento del grado minimo di iperplasia neointima nello stent.

Obiettivo dello studio:

• Per valutare il grado di iperplasia neointimale nei pazienti sottoposti a solo impianto di stent di metallo nudo (BMS) rispetto a quelli che ricevono un uso aggiuntivo di DEB.
• Valutare se la tecnica di utilizzo della DEB (pre-dilatazione o post-dilatazione) può influenzare il grado di iperplasia neointimale dopo l'impianto di BMS.

Progettazione dello studio. Studio prospettico randomizzato in aperto che confronta il grado di iperplasia neointimale valutato mediante OCT in pazienti trattati con solo impianto di BMS, impianto di BMS dopo predilazione del DEB o BMS seguito da postdilatazione del DEB.

I pazienti consecutivi sottoposti a impianto di BMS e che accettano di entrare nello studio saranno randomizzati 1:1:1 a

1. Impianto BMS.
2. Impianto di BMS dopo predilazione della lesione con DEB
3. Impianto BMS seguito da post-dilatazione con DEB. I pazienti arruolati saranno sottoposti a un'angiografia coronarica di follow-up di 6 mesi con valutazione OCT del segmento stent. L'analisi OCT verrà eseguita da un esperto analista OCT (GF) all'oscuro dell'assegnazione del trattamento.

Popolazione di studio. 30 soggetti.

Descrizione della procedura. In tutti i pazienti idonei, il PCI con impianto di BMS verrà eseguito secondo la pratica standard del medico. Tutti i pazienti saranno pretrattati con doppia terapia antipiastrinica.

Considerazioni generali sull'utilizzo di DEB. Il DEB è destinato principalmente a fungere da somministrazione di farmaci alla parete del vaso e dovrebbe quindi coprire sempre l'area stenotica nonché qualsiasi area estesa del vaso pretrattato (lesionato) compresa la lesione bersaglio e qualsiasi porzione adiacente (prossimale e distale) quando queste erano eventualmente precedentemente coperto da uno stent o dilatato da un catetere a palloncino, incidentalmente o intenzionalmente.

La lunghezza e il posizionamento del DEB all'interno della lesione bersaglio devono quindi essere scelti con cura per evitare la mancanza geografica tra il DEB e tale area estesa del vaso pretrattato.

1. Procedura gruppo BMS:

   • Predilatazione della lesione con palloncino semi-compattante sottodimensionato (rapporto palloncino/arteria: 0,5/1).
   • Impianto BMS (rapporto tra stent e arteria: 1,1/1).
   • Post-dilatazione del segmento stent con palloncino non compliante ad alta pressione (16-18 atm)

2. Procedura di gruppo PRE-DEB:

   1. Pre-dilatazione

      • Pre-dilatazione della lesione target con un palloncino PTCA standard semi-compliant sottodimensionato (rapporto palloncino/arteria: 0,5/1)

   2. Dilatazione DEB:

      • Diametro e pressione DEB: il diametro nominale DEB deve essere scelto per garantire il pieno contatto con la parete del vaso a una pressione vicina o leggermente superiore alla pressione nominale DEB (rapporto palloncino/arteria: 1/1)
      • Lunghezza DEB: la lunghezza nominale del DEB deve superare 10 mm (5 mm per bordo) la lunghezza dello stent che si prevede di distribuire
      • Tempo di gonfiaggio DEB: 45 secondi
   3. Impianto BMS

   4. Post-dilatazione

      • La post dilatazione del segmento stent deve essere eseguita con un palloncino PTCA non conforme
      • Diametro del palloncino: il diametro nominale del palloncino PTCA deve essere scelto per raggiungere un rapporto palloncino/stent di 1:1 ad alta pressione (16-18 atm)
      • Lunghezza e posizionamento del palloncino: la lunghezza del palloncino PTCA deve essere inferiore alla lunghezza dello stent dispiegato . In caso di stenosi residua del bordo post stent il palloncino post-dilatazione deve rientrare all'interno dello stent (5 mm per bordo) che era precedentemente dilatato dal DEB

3. Procedura di gruppo POST-DEB:

   1. Pre-dilatazione

      • La pre-dilatazione della lesione target deve essere eseguita con un palloncino PTCA standard semi-compattante sottodimensionato (rapporto palloncino/arteria: 0,5/1)

   2. Impianto BMS

      • Rapporto tra stent e arteria: 1,1/1
      • la lunghezza dello stent deve consentire la copertura completa della lesione target con un singolo stent ed essere 10 mm più corta del DEB che l'operatore prevede di utilizzare successivamente

   3. Post-dilatazione

      • La post dilatazione del segmento stent deve essere eseguita con un palloncino PTCA non conforme
      • Diametro del palloncino: il diametro nominale del palloncino PTCA deve essere scelto per raggiungere un rapporto palloncino/stent di 1:1 ad alta pressione (16-18 atm)

   4. DEB-dilatazione

      • Lunghezza e posizionamento del DEB: la lunghezza del DEB deve essere 10 mm più lunga dello stent precedentemente dispiegato (o dell'area pretrattata estesa in caso di precedente post-dilatazione al di fuori dei bordi dello stent) e centrata all'interno di tale lunghezza pretrattata (5 mm per bordo )
      • Tempo di gonfiaggio DEB: 45 secondi
      • Rapporto palloncino/stent: 1,1:1 a una pressione vicina o leggermente superiore alla pressione nominale DEB

Il risultato della procedura sarà valutato mediante QCA tridimensionale.

Gestione post-procedurale. Tutti i pazienti saranno sottoposti a valutazione dei marcatori di danno cardiaco (creatina-chinasi-MB e troponina I) prima della procedura, 6 ore dopo PCI e 24 ore dopo PCI. Successivamente, verranno eseguiti ulteriori prelievi di sangue solo se clinicamente indicato.

Dopo PCI, i pazienti riceveranno aspirina (75-100 mg/die) per tutta la vita e clopidogrel (75 mg/die) per 3 mesi (secondo la prescrizione on-label per i pazienti trattati con DEB).

Seguito. Il follow-up clinico avrà luogo a 1 mese (±1 settimana), 6 mesi (±2 settimane) e 1 anno (±30 giorni). Al follow-up di 6 mesi tutti i pazienti saranno sottoposti a uno studio di angiografia coronarica quantitativa (QCA tridimensionale) e tomografia a coerenza ottica (OCT).

Analisi OCT. L'OCT verrà eseguito con il sistema di imaging M2 (LightLab Imaging Inc., Westford, Massachusetts), capace di una velocità di pullback di 2 mm/sec e frame rate di acquisizione di 15,6/sec, utilizzando una tecnica non occlusiva, con iso intracoronarico continuo -iniezione di contrasto osmolare.

Verrà valutata l'intera lunghezza dello stent e verranno analizzate le immagini della sezione trasversale ogni 0,5 mm.

COPERTURA DEL PUNTONE I puntoni saranno classificati come scoperti se uno strato di tessuto sulla superficie endoluminale non è visibile o coperto in presenza di tessuto visibile tra la superficie endoluminale e il lume.

Lo spessore della copertura tissutale sarà misurato in ciascun puntone come la distanza dalla superficie endoluminale del puntone al lume. In ogni sezione analizzata verranno calcolati i seguenti parametri: la percentuale di puntoni coperti (numero di puntoni coperti/numero totale di puntoni), la percentuale di puntoni scoperti (numero di puntoni scoperti/ numero totale di puntoni), il tessuto spessore di copertura (μm), l'area di copertura del tessuto (area dello stent - area del lume) e la sua percentuale (area di copertura del tessuto/area dello stent X 100); la copertura del volume del tessuto (area di copertura del tessuto x lunghezza dello stent) e la sua percentuale (volume di copertura del tessuto/volume dello stent X 100). Per valutare il pattern di copertura, verrà calcolato in ogni fotogramma il rapporto tra la differenza di spessore tissutale massimo e minimo/copertura tissutale massima. Un rapporto vicino a 1 indica una copertura tissutale asimmetrica, al contrario un rapporto vicino a 0 indica una copertura tissutale simmetrica.

APPOSIZIONE INCOMPLETA DELLO STENT Un singolo puntone dello stent sarà definito con apposizione incompleta dello stent (ISA) quando la distanza tra la sua superficie endoluminale e la parete del vaso sarà maggiore dell'intero spessore del puntone. L'ISA sarà considerata presente se almeno un singolo puntone risulterà incompleto in appoggio alla parete del vaso. In ogni frame OCT analizzato, verrà misurato il numero di puntoni con ISA e la distanza massima dal puntone endoluminale dello stent alla parete del vaso. Verrà inoltre riportata la percentuale di puntoni con ISA (numero di puntoni con ISA/numero totale di puntoni), in funzione della presenza/assenza di copertura tissutale. Un puntone sarà definito sporgente quando il puntone sporgerà nel lume relativo all'intima tra le sezioni del puntone adiacenti e la distanza tra la sua superficie endoluminale e la parete del vaso sarà inferiore all'intero spessore del puntone e superiore alla metà dello spessore del puntone . Verrà riportata la percentuale di puntoni sporgenti (numero puntoni sporgenti/numero totale puntoni X 100), in base alla presenza/assenza di copertura tissutale.

Calcolo della dimensione del campione e analisi statistica. L'endpoint primario è l'area neointimale. Endpoint secondari saranno la percentuale di puntoni scoperti, la percentuale di puntoni con ISA e la percentuale di puntoni sporgenti.

Questo studio OCT è uno studio di superiorità e si prevede che l'uso aggiuntivo di DEB per l'impianto di BMS porterà a una riduzione dell'endpoint primario rispetto al solo impianto di BMS.

Sono disponibili poche informazioni sulla proliferazione neointimale dopo l'impianto di BMS: due piccoli studi non randomizzati hanno riportato che lo spessore neointimale massimo e minimo (mm) al follow-up di 7,3 mesi (primo studio) e lo spessore neointimale medio al follow-up di 8 mesi (ultimo studio) sono > 4 volte più alto nel gruppo BMS rispetto al gruppo stent a rilascio di rapamicina, sebbene non siano disponibili dati sull'area neointimale. Un recente studio randomizzato che ha confrontato 12 stent rivestiti con polimero a rilascio di rapamicina con 12 stent non polimerici a rilascio di rapamicina ha riportato un'area neointimale di 0,3 ± 0,2 mm2 nello stent polimerico rispetto a 1,2 ± 0,8 mm2 nello stent non polimerico, quindi con una differenza di 0,9 (95 %CI 0,3-1,4). Sulla base di questi risultati, possiamo ipotizzare che l'uso aggiuntivo di DEB produrrà un valore dell'area neointimale vicino a quello riportato nello stent a rilascio di rapamicina non polimerica e che ciò corrisponderebbe a una riduzione di circa il 50% dell'area neointimale nel gruppo BMS. Per rilevare tale differenza, saranno necessari 10 pazienti in ciascun gruppo con una potenza di 0,9 a un errore bilaterale di tipo I di 0,05. Poiché non possiamo prevedere se la tempistica dell'uso aggiuntivo di DEB: pre o post stenting, possa avere un effetto diverso sulla riduzione dell'iperplasia neointimale, 10 pazienti saranno assegnati in modo randomizzato al gruppo di utilizzo di DEB predilatazione, 10 pazienti al gruppo di utilizzo di DEB postdilatazione gruppo di utilizzo DEB e 10 al gruppo BMS.