Intimal hyperplasi utvärderad med optisk koherenstomografi (OCT) i de Novo kranskärlsskador behandlade med läkemedelsavgivande ballong och barmetallstent (IN-PACT CORO)

Bakgrund. Restenos på grund av neointimal hyperplasi orsakar upprepad revaskularisering av målkärl hos ett relevant antal patienter som genomgår perkutan kranskärlsintervention (PCI). Drug-eluing stents (DES) används för närvarande för att minska frekvensen av restenos och upprepa revaskulariseringar i de flesta fall. En känd nackdel som begränsar den kliniska tillämpningen av DES-teknologi är dock den möjliga ökade risken för stenttrombos, vilket kräver en långvarig dubbel trombocythämmande behandling. Sådant fenomen är starkt relaterat till den djupgående hämningen av stentstags endotelisering, som leder till närvaron av otäckta stentstag, och till ihållande polymermolekyler som kan inducera inflammatoriska reaktioner i kärlväggen.

Experimentella data och första kliniska erfarenheter visade att hämning av neointimal hyperplasi kan erhållas genom lokal administrering av antiproliferativa läkemedel (som paklitaxel) laddade på ytan av angioplastikballonger. Följaktligen är läkemedelsavgivande ballonger (DEB) ett lovande verktyg för att förhindra restenos och undvika den obetydliga persistensen av polymermolekyler av DES i kärlväggen, vilket potentiellt ökar säkerheten för PCI-data om effektiviteten av nya kranskärls-DEB och om de bästa teknik för att använda dem saknas.

Optisk koherenstomografi (OCT), har en upplösning på 5-10 μm, 10 gånger högre än intravaskulärt ultraljud, vilket möjliggör finkarakterisering av stents struts täckning och apposition och detektion av minimal grad av neointimahyperplasi i stent.

Målet med studien:

• För att utvärdera graden av neointimal hyperplasi hos patienter som genomgår blottmetallstent (BMS) implantation enbart jämfört med de som får ytterligare DEB-användning.
• För att bedöma om tekniken för DEB-användning (pre-dilatation eller post-dilatation) kan påverka graden av neointimal hyperplasi efter BMS-implantation.

Studera design. Öppen prospektiv randomiserad studie som jämför graden av neointimal hyperplasi bedömd av OCT hos patienter som behandlats med enbart BMS-implantation, BMS-implantation efter DEB-predilation eller BMS följt av DEB-postdilatation.

På varandra följande patienter som genomgår BMS-implantation och går med på att delta i studien kommer att randomiseras 1:1:1 till

1. BMS-implantation.
2. BMS-implantation efter lesionspredilation med DEB
3. BMS-implantation följt av post-dilatation med DEB. Rekryterade patienter kommer att genomgå en 6-månaders uppföljning av koronarangiografi med OCT-utvärdering av det stentade segmentet. OCT-analys kommer att utföras av en expert OCT-analytiker (GF) som är blind för behandlingsuppdraget.

Studera befolkning. 30 ämnen.

Procedurbeskrivning. Hos alla kvalificerade patienter kommer PCI med BMS-implantation att utföras enligt läkarens standardpraxis. Alla patienter kommer att förbehandlas med dubbel trombocythämmande behandling.

Allmänna överväganden om DEB-användning. DEB är huvudsakligen avsedd att fungera som läkemedelsleverans till kärlväggen och bör därför alltid täcka det stenotiska området såväl som eventuellt utökat förbehandlat (skadat) kärlområde inklusive målskadan och eventuella intilliggande (proxa och distala) delar när dessa var eventuellt tidigare täckt av en stent eller vidgats av en ballongkateter, av misstag eller avsiktligt.

DEB längd och placering inom målskadan måste därför väljas noggrant för att undvika geografisk miss mellan DEB och ett sådant utökat förbehandlat kärlområde.

1. BMS gruppprocedur:

   • Predilation av lesioner med en underdimensionerad semi-kompatibel ballong (förhållande mellan ballong och artär: 0,5/1).
   • BMS-implantation (stent till artär ration: 1,1/1).
   • Eftervidgning av det stentade segmentet med en icke-kompatibel ballong vid högt tryck (16-18 atm)

2. PRE-DEB gruppprocedur:

   1. Förutvidgning

      • Fördilatation av målskadan med en underdimensionerad semi-kompatibel standard PTCA-ballong (förhållande mellan ballong och artär: 0,5/1)

   2. DEB-utvidgning:

      • DEB-diameter och tryck: nominell DEB-diameter måste väljas för att garantera full kontakt med kärlväggen vid ett tryck nära eller något högre än DEB:s nominella tryck (förhållande mellan ballong och artär: 1/1)
      • DEB-längd: nominell DEB-längd måste överstiga 10 mm (5 mm per kant) längden på stenten som är planerad att placeras ut
      • DEB uppblåsningstid: 45 sekunder
   3. BMS-implantation

   4. Eftervidgning

      • Efterdilatation av det stentade segmentet måste utföras med en icke-kompatibel PTCA-ballong
      • Ballongdiameter: nominell PTCA-ballongdiameter måste väljas för att uppnå ett förhållande mellan ballong och stent på 1:1 vid högt tryck (16-18 atm)
      • Ballongens längd och placering: PTCA-ballongens längd bör vara kortare än längden på den utplacerade stenten. I händelse av post-stentkant resterande stenos, post-dilatationsballongen måste falla inom är utanför stenten (5 mm per kant) som tidigare utvidgades av DEB

3. POST-DEB gruppprocedur:

   1. Förutvidgning

      • Fördilatation av målskadan måste utföras med en underdimensionerad semi-kompatibel standard PTCA-ballong (förhållande mellan ballong och artär: 0,5/1)

   2. BMS-implantation

      • stent till artär-förhållande: 1,1/1
      • stentlängden måste tillåta full täckning av målskadan med en enda stent samt vara 10 mm kortare än DEB som operatören planerar att använda härnäst

   3. Eftervidgning

      • Efterdilatation av det stentade segmentet måste utföras med en icke-kompatibel PTCA-ballong
      • Ballongdiameter: nominell PTCA-ballongdiameter måste väljas för att uppnå ett förhållande mellan ballong och stent på 1:1 vid högt tryck (16-18 atm)

   4. DEB-utvidgning

      • DEB-längd och placering: DEB-längden måste vara 10 mm längre än den tidigare utplacerade stenten (eller än den förlängda förbehandlade ytan i händelse av tidigare efterdilatation utanför stentens kanter) och centrerad inom sådan förbehandlad längd (5 mm per kant )
      • DEB uppblåsningstid: 45 sekunder
      • Förhållande mellan ballong och stent: 1,1:1 vid ett tryck nära eller något högre än DEB nominella tryck

Resultatet av proceduren kommer att bedömas med 3-dimensionell QCA.

Hantering efter förfarandet. Alla patienter kommer att genomgå kardiell skada markörer (Creatin-kinase-MB och Troponin I) bedömning före proceduren, 6 timmar efter PCI och 24 timmar efter PCI. Därefter kommer ytterligare blodprov att tas endast om det är kliniskt indicerat.

Efter PCI kommer patienterna att ges aspirin (75-100 mg/dö) livslångt och klopidogrel (75 mg/dö) i 3 månader (enligt receptet på etiketten för DEB-behandlade patienter).

Uppföljning. Klinisk uppföljning kommer att ske efter 1 månad (±1 vecka), 6 månader (±2 veckor) och 1 år (±30 dagar). Vid 6-månaders uppföljning kommer alla patienter att genomgå en kvantitativ koronar angiografi (3-dimensionell QCA) och Optical Coherence Tomography (OCT) studie.

OKT-analys. OCT kommer att utföras med bildbehandlingssystemet M2 (LightLab Imaging Inc., Westford, Massachusetts), som kan ha en tillbakadragningshastighet på 2 mm/sek och en bildhastighet på 15,6/sek, med användning av en icke-ocklusiv teknik, med kontinuerlig intrakoronär iso -osmolär kontrastinjektion.

Hela stentens längd kommer att bedömas och tvärsnittsbilder kommer att analyseras var 0,5 mm.

STRUT TÄCKNING Stöttorna kommer att klassificeras som otäckta om ett vävnadsskikt på den endoluminala ytan inte är synlig eller täckt i närvaro av synlig vävnad mellan endoluminalytan och lumen.

Tjockleken på vävnadstäckningen kommer att mätas i varje stag som avståndet från stagets endoluminala yta till lumen. I varje analyserat tvärsnitt kommer följande parametrar att beräknas: procentandelen täckta stag (antal täckta stag/totalt antal stag), procentandelen otäckta stag (antal otäckta strävor/totalt antal strävor), vävnaden täckningstjocklek (μm), vävnadstäckningsarean (stentarea - lumenarea) och dess procentandel (vävnadstäckningsarea/stentarea X 100); vävnadsvolymtäckningen (vävnadstäckningsarea x stentlängd) och dess procentandel (vävnadstäckningsvolym/stentvolym X 100). För att bedöma täckningsmönstret kommer förhållandet mellan skillnaden mellan maximal och minsta vävnadstjocklek/maximal vävnadstäckning att beräknas i varje ram. Ett förhållande nära 1 indikerar en asymmetrisk vävnadstäckning, på motsatsen indikerar ett förhållande nära 0 en symmetrisk vävnadstäckning.

INFULLSTÄNDIG STENTPLACERING En enskild stentstag kommer att definieras med ofullständig stentapposition (ISA) när avståndet mellan dess endoluminala yta och kärlväggen kommer att vara högre än hela stöttans tjocklek. ISA kommer att anses föreligga om minst en enda stag kommer att vara ofullständigt applicerad på kärlväggen. I varje analyserad OCT-ram kommer antalet stöttor med ISA och det maximala avståndet från den endoluminala stentstaget till kärlväggen att mätas. Procentandelen strävor med ISA (antal strävor med ISA/totalt antal strävor), beroende på närvaro/frånvaro av vävnadstäckning, kommer också att rapporteras. En stag kommer att definieras som utskjutande när staget kommer att sticka ut i lumen i förhållande till intima mellan de intilliggande stagsektionerna och avståndet mellan dess endoluminala yta och kärlväggen kommer att vara mindre än hela stagtjockleken och högre än hälften av stagtjockleken . Procentandelen utskjutande stag (antal utskjutande stag/totalt antal stag X 100) kommer att rapporteras, beroende på närvaron/frånvaron av vävnadstäckning.

Provstorleksberäkning och statistisk analys. Den primära slutpunkten är det neointimala området. Sekundära ändpunkter kommer att vara procentandelen avslöjade stag, procentandelen stag med ISA och procentandelen utskjutande stag.

Denna OCT-studie är en överlägsenhetsstudie och det förväntas att ytterligare DEB-användning till BMS-implantation kommer att leda till en minskning av den primära endpointen jämfört med enbart BMS-implantation.

Få information finns tillgänglig om neointimal proliferation efter BMS-implantation: två små icke-randomiserade studier rapporterade maximal och minimal neointimal tjocklek (mm) vid 7,3 månaders uppföljning (första studien) och genomsnittlig neointimal tjocklek vid 8 månaders uppföljning (den senare studien) var > 4 veck högre i BMS-gruppen jämfört med den rapamycineluerande stentgruppen, även om data om neointimalt område inte är tillgängliga. En nyligen genomförd randomiserad studie som jämförde 12 polymerbelagda rapamycin-eluerande stentar med 12 icke-polymer-rapamycin-eluerande stentar rapporterade en neointimal yta på 0,3 ± 0,2 mm2 i polymerstenten mot 1,2 ± 0,8 mm2 i den icke-polymera stenten, alltså med en skillnad på 95 0,9 % Cl 0,3-1,4). Baserat på dessa fynd kan vi anta att ytterligare DEB-användning kommer att ge efter för ett värde på neointimalt område nära det som rapporterats i den icke-polymera rapamycineluerande stenten och att detta skulle motsvara cirka 50 % minskning av neointimalarea i BMS-gruppen. För att upptäcka en sådan skillnad kommer det att krävas 10 patienter i varje grupp med en potens av 0,9 vid ett dubbelsidigt typ I-fel på 0,05. Eftersom vi inte kan förutse om tidpunkten för ytterligare DEB-användning: före eller efter stenting, kan ha en annan effekt på minskningen av neointimal hyperplasi, kommer 10 patienter att fördelas på ett randomiserat sätt till predilatations DEB-användningsgruppen, 10 patienter till postdilatationen DEB-användningsgrupp och 10 till BMS-gruppen.