Inhibice SOD1 pyrimethaminem u familiární amyotrofické laterální sklerózy (ALS)
Fáze I/II studie inhibice SOD1 pyrimethaminem u familiární ALS
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je neurodegenerativní onemocnění způsobující neúnavně progresivní slabost paží, nohou a dýchacích svalů, která je rovnoměrně smrtelná. Ve Spojených státech žije přibližně 30 000 pacientů s ALS. Léčba neexistuje. Příčina je u většiny pacientů nejistá. Nicméně 3 % pacientů (< 1000 v počtu) má familiární formu ALS (FALS), fenotypově identickou se sporadickým onemocněním, která je způsobena mutací v genu kódujícím enzym lapající volné radikály měď/zinek superoxiddismutázu (SOD1). Vložení mutantního genu SOD1 do myší způsobí, že se u nich vyvine onemocnění velmi podobné ALS.
Inhibice exprese genu SOD1 brání zvířatům v rozvoji onemocnění. Zvýšení nebo snížení počtu mutovaných genů úměrně zrychluje nebo zpomaluje progresi onemocnění. Snížení hladin SOD1 u pacientů s FALS souvisejícími s SOD1 proto může být slibným terapeutickým přístupem. Prostřednictvím rozsáhlého in vitro screeningového programu pro léky, které mají schopnost snižovat hladiny SOD1, je známo několik molekul, které snižují hladiny proteinu SOD1. Jednou z nejúčinnějších molekul je pyrimethamin, lék schválený FDA používaný k léčbě malárie a toxoplazmózy. Pyrimethamin dramaticky snižuje hladiny SOD1 u myší a naše předběžné studie ukazují podobná zjištění u lidí. Primárním cílem naší studie je určit, zda pacienti s familiární ALS užívající pyrimethamin budou vykazovat pokles hladin SOD1 v CSF o 15 % nebo více. Také určíme, zda jsou v krvi přítomny SOD1 a pyrimethamin a zda hladiny SOD-1 v průběhu studie klesají. Budeme také hodnotit bezpečnost a snášenlivost pyrimethaminu u pacientů s FALS. Sekundárními cíli bude stanovení optimalizace dávky pro maximální snížení hladiny SOD1 a snášenlivost medikace. Posoudíme také proveditelnost přistoupení ke studiím fáze II/III s použitím pyrimethaminu. Bude také měřena změna v ALS-FRS, Appel ALS skóre a kvalita života. Klinický účinek realizovaný u pacientů s FALS spojeným s mutací SOD1 může sloužit jako důležitý základ pro nalezení léčby sporadické ALS.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Milan, Itálie
- Milano Neurological Institute
-
-
-
-
-
Ulm, Německo
- Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm
-
-
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10021
- Weill Cornell Medical Center/New York Presbyterian Hospital
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77030
- Methodist Neurological Institute
-
-
-
-
-
Umea, Švédsko
- Umeå University
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Subjekty s určitou, pravděpodobnou nebo laboratorně podporovanou pravděpodobnou ALS budou způsobilé.
- ALS diagnostikovaná jako pravděpodobná, laboratorně podporovaná pravděpodobná nebo definitivní podle kritérií Světové federace neurologie El Escorial [Brooks et al. 2000]
- Věk 18 nebo starší
- Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dodržovat zkušební postupy
- Potvrzení mutace SOD1 studijním týmem
- Neužívejte Riluzol (Rilutek) nebo na stabilní dávce po dobu 30 dnů
- Neužívejte koenzym QR10R nebo na stabilní dávce a značce po dobu 30 dnů
- Absence vylučovacích kritérií
Kritéria vyloučení:
- Anamnéza nebo důkaz malabsorpčních syndromů
- Expozice jakékoli experimentální látce do 30 dnů od zahájení tohoto protokolu
- Ženy, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět
- Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci
- Ženy, které kojí
- Registrace do další výzkumné studie do 30 dnů od této studie nebo během ní
- Alkoholismus
- Pacienti užívající fenytoin (Dilantin) nebo jinou léčbu ovlivňující hladiny folátu
- Demence (MMSE <22)
- Záchvatová porucha
- Nedostatek kyseliny listové
- Megaloblastická anémie
- Kardiovaskulární porucha/arytmie
- Porucha funkce ledvin, definovaná jako hladiny kreatininu 2,5 x ULN
- Porucha funkce jater, definovaná jako AST nebo ALT 3x ULN
- Pacienti s pokročilou ALS, definovaní jako pacienti s některým z následujících stavů: usilovná vitální kapacita <60 % (je povoleno použití BIPAP); tracheostomie; nebo mechanickou ventilací
- Užívání některého z následujících léků: cytosin, arabinosid, methotrexát, daunorubicin, sulfonamidy, zidovudin, lorazepam, kumadin, sulfamethoxazol a trimethoprim
- Pacienti užívající lithium do 30 dnů od této studie nebo v jejím průběhu
- Neschopný poskytnout informovaný souhlas a dodržovat zkušební postupy
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Pyrimethamin
Otevřený.
Zásah obdrží pouze jedno rameno.
|
Open Label, eskalující dávka,
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Průměrná změna v SOD1 CSF
Časové okno: výchozí stav, návštěva 6. týden 18, konec studie
|
Hlášená změna střední hodnoty SOD1 CSf od výchozí hodnoty k návštěvě 6 (týden 18) a ukončení studie pro všechny subjekty, které dokončily měření
|
výchozí stav, návštěva 6. týden 18, konec studie
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Appel skóre ALS
Časové okno: Týden 0, 6, 18 a konec studia
|
objektivní a načasované měření síly a funkce subjektů včetně svalového testování, respirační funkce a funkce jemné motoriky, vše sečteno pro celkovou hodnotu a je měřeno na začátku, návštěvě 2, návštěvě 6 a na konci studie.
Stupnice se pohybuje od 30 u zdravého člověka do 164 u člověka s maximálním postižením; zvýšení skóre ukazuje na progresi a očekává se v progresi onemocnění.
|
Týden 0, 6, 18 a konec studia
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Dale J. Lange, M.D., Hospital for Special Surgery/Weill Cornell Medical Center
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Metabolické choroby
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Neuromuskulární onemocnění
- Neurodegenerativní onemocnění
- Nemoci míchy
- Proteinopatie TDP-43
- Nedostatky proteostázy
- Skleróza
- Nemoc motorických neuronů
- Amyotrofní laterální skleróza
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Antiprotozoální činidla
- Antiparazitární činidla
- Antimalarika
- Antagonisté kyseliny listové
- Pyrimethamin
Další identifikační čísla studie
- 0903010259
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .