SOD1-Hemmung durch Pyrimethamin bei Familiärer Amyotropher Lateralsklerose (ALS)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die eine unaufhaltsam fortschreitende Schwäche der Arme, Beine und Atemmuskulatur verursacht, die einheitlich tödlich ist. In den Vereinigten Staaten leben ungefähr 30.000 Patienten mit ALS. Es gibt keine Behandlung. Die Ursache ist bei den meisten Patienten ungewiss. Allerdings haben 3 % der Patienten (< 1000 an der Zahl) eine familiäre Form von ALS (FALS), die phänotypisch identisch mit der sporadischen Erkrankung ist, die durch eine Mutation im Gen verursacht wird, das für das Radikalfänger-Enzym Kupfer/Zink-Superoxid-Dismutase kodiert (SOD1). Das Einfügen des mutierten SOD1-Gens in Mäuse führt dazu, dass sie eine Krankheit entwickeln, die ALS sehr ähnlich ist.

Die Hemmung der Expression des SOD1-Gens verhindert, dass Tiere die Krankheit entwickeln. Das Erhöhen oder Verringern der Anzahl mutierter Gene beschleunigt oder verlangsamt das Fortschreiten der Krankheit proportional. Daher kann die Senkung der SOD1-Spiegel bei Patienten mit SOD1-assoziierter FALS ein vielversprechender therapeutischer Ansatz sein. Durch ein umfangreiches In-vitro-Screening-Programm für Medikamente mit der Fähigkeit, den SOD1-Spiegel zu senken, sind mehrere Moleküle bekannt, die den SOD1-Proteinspiegel senken. Eines der stärksten Moleküle ist Pyrimethamin, ein von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Malaria und Toxoplasmose. Pyrimethamin reduziert die SOD1-Spiegel bei Mäusen dramatisch, und unsere vorläufigen Studien zeigen ähnliche Ergebnisse beim Menschen. Das Hauptziel unserer Studie ist es festzustellen, ob familiäre ALS-Patienten, die Pyrimethamin einnehmen, einen Rückgang der SOD1-Spiegel im Liquor um 15 % oder mehr zeigen. Wir werden auch feststellen, ob SOD1 und Pyrimethamin im Blut vorhanden sind und ob die SOD-1-Spiegel im Laufe der Studie abnehmen. Wir werden auch die Sicherheit und Verträglichkeit von Pyrimethamin bei Patienten mit FALS bewerten. Sekundäre Ziele werden sein, die Dosisoptimierung für eine maximale Senkung des SOD1-Spiegels und die Verträglichkeit der Medikation zu bestimmen. Wir werden auch die Durchführbarkeit von Phase-II/III-Studien mit Pyrimethamin prüfen. Die Veränderung des ALS-FRS, des Appel-ALS-Scores und der Lebensqualität werden ebenfalls gemessen. Ein klinischer Effekt, der bei Patienten mit FALS in Verbindung mit einer SOD1-Mutation festgestellt wurde, kann als wichtige Grundlage für die Suche nach einer Behandlung für sporadische ALS dienen.