Inhibition de la SOD1 par la pyriméthamine dans la sclérose latérale amyotrophique familiale (SLA)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative provoquant une faiblesse progressive implacable des bras, des jambes et des muscles respiratoires qui est uniformément mortelle. Il y a environ 30 000 patients atteints de SLA aux États-Unis. Il n'y a pas de traitement. La cause est incertaine chez la plupart des patients. Cependant, 3% des patients (< 1000 en nombre) ont une forme familiale de SLA (FALS), phénotypiquement identique à la maladie sporadique, qui est causée par une mutation du gène codant pour l'enzyme de piégeage des radicaux libres cuivre/zinc superoxyde dismutase (SOD1). L'insertion du gène mutant SOD1 dans des souris les amène à développer une maladie ressemblant étroitement à la SLA.

L'inhibition de l'expression du gène SOD1 empêche les animaux de développer la maladie. L'augmentation ou la diminution du nombre de gènes mutés accélère ou ralentit proportionnellement la progression de la maladie. Par conséquent, la réduction des niveaux de SOD1 chez les patients atteints de FALS associée à la SOD1 peut être une approche thérapeutique prometteuse. Grâce à un vaste programme de criblage in vitro de médicaments ayant la capacité de réduire les niveaux de SOD1, plusieurs molécules qui réduisent les niveaux de protéine SOD1 sont connues. L'une des molécules les plus puissantes est la pyriméthamine, un médicament approuvé par la FDA utilisé pour le traitement du paludisme et de la toxoplasmose. La pyriméthamine réduit considérablement les niveaux de SOD1 chez la souris et nos études préliminaires montrent des résultats similaires chez l'homme. L'objectif principal de notre étude est de déterminer si les patients SLA familiaux prenant de la pyriméthamine montreront une baisse des niveaux de SOD1 dans le LCR de 15 % ou plus. Nous déterminerons également si la SOD1 et la pyriméthamine sont présentes dans le sang et si les niveaux de SOD-1 diminuent au cours de l'étude. Nous évaluerons également l'innocuité et la tolérabilité de la pyriméthamine chez les patients atteints de FALS. Les objectifs secondaires seront de déterminer l'optimisation de la dose pour la réduction maximale du niveau de SOD1 et la tolérabilité des médicaments. Nous évaluerons également la faisabilité de procéder à des études de phase II/III utilisant la pyriméthamine. L'évolution de l'ALS-FRS, du score Appel ALS et de la qualité de vie sera également mesurée. Un effet clinique réalisé chez des patients atteints de FALS associé à une mutation SOD1 peut constituer une base importante pour trouver un traitement pour la SLA sporadique.