Inhibición de SOD1 por pirimetamina en la esclerosis lateral amiotrófica familiar (ELA)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que causa una debilidad implacablemente progresiva de los brazos, las piernas y los músculos respiratorios que es uniformemente fatal. Hay aproximadamente 30,000 pacientes que viven con ALS en los Estados Unidos. No hay tratamiento. La causa es incierta en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, el 3% de los pacientes (< 1000 en número) tienen una forma familiar de ELA (FALS), fenotípicamente idéntica a la enfermedad esporádica, que es causada por una mutación en el gen que codifica la enzima superóxido dismutasa de cobre/zinc que elimina los radicales libres. (SOD1). La inserción del gen mutante SOD1 en ratones hace que desarrollen una enfermedad muy parecida a la ELA.

La inhibición de la expresión del gen SOD1 evita que los animales desarrollen la enfermedad. Aumentar o disminuir el número de genes mutados acelera o ralentiza proporcionalmente la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, reducir los niveles de SOD1 en pacientes con FALS asociada a SOD1 puede ser un enfoque terapéutico prometedor. A través de un extenso programa de detección in vitro de medicamentos que tienen la capacidad de reducir los niveles de SOD1, se conocen varias moléculas que reducen los niveles de proteína SOD1. Una de las moléculas más potentes es la pirimetamina, un medicamento aprobado por la FDA que se utiliza para el tratamiento de la malaria y la toxoplasmosis. La pirimetamina reduce drásticamente los niveles de SOD1 en ratones y nuestros estudios preliminares muestran hallazgos similares en humanos. El objetivo principal de nuestro estudio es determinar si los pacientes con ELA familiar que toman pirimetamina mostrarán una disminución en los niveles de SOD1 en el líquido cefalorraquídeo en un 15 % o más. También determinaremos si SOD1 y pirimetamina están presentes en la sangre y si los niveles de SOD-1 disminuyen durante el transcurso del estudio. También evaluaremos la seguridad y la tolerabilidad de la pirimetamina en pacientes con FALS. Los objetivos secundarios serán determinar la optimización de la dosis para la reducción máxima del nivel de SOD1 y la tolerabilidad de la medicación. También evaluaremos la viabilidad de proceder a los estudios de fase II/III con pirimetamina. También se medirá el cambio en ALS-FRS, la puntuación Appel ALS y la calidad de vida. Un efecto clínico realizado en pacientes con FALS asociado con una mutación SOD1 puede servir como una base importante para encontrar un tratamiento para la ELA esporádica.