Inibição de SOD1 por Pirimetamina na Esclerose Lateral Amiotrófica Familiar (ALS)
Estudo de Fase I/II da Inibição de SOD1 por Pirimetamina em ELA Familiar
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A esclerose lateral amiotrófica (ALS) é uma doença neurodegenerativa que causa fraqueza implacavelmente progressiva dos braços, pernas e músculos respiratórios que é uniformemente fatal. Existem aproximadamente 30.000 pacientes vivendo com ELA nos Estados Unidos. Não há tratamento. A causa é incerta na maioria dos pacientes. No entanto, 3% dos pacientes (< 1.000 em número) têm uma forma familiar de ELA (FALS), fenotipicamente idêntica à doença esporádica, causada por uma mutação no gene que codifica a enzima de eliminação de radicais livres cobre/zinco superóxido dismutase (SOD1). Inserir o gene mutante SOD1 em camundongos faz com que eles desenvolvam uma doença muito parecida com a ELA.
A inibição da expressão do gene SOD1 impede que os animais desenvolvam a doença. Aumentar ou diminuir o número de genes mutados acelera ou retarda proporcionalmente a progressão da doença. Portanto, reduzir os níveis de SOD1 em pacientes com FALS associada a SOD1 pode ser uma abordagem terapêutica promissora. Através de um extenso programa de triagem in vitro para medicamentos com a capacidade de reduzir os níveis de SOD1, várias moléculas que reduzem os níveis de proteína SOD1 são conhecidas. Uma das moléculas mais potentes é a pirimetamina, um medicamento aprovado pela FDA usado para o tratamento de malária e toxoplasmose. A pirimetamina reduz drasticamente os níveis de SOD1 em camundongos e nossos estudos preliminares mostram achados semelhantes em humanos. O objetivo principal do nosso estudo é determinar se os pacientes com ELA familiar que tomam pirimetamina apresentarão um declínio nos níveis de SOD1 no LCR em 15% ou mais. Também determinaremos se SOD1 e pirimetamina estão presentes no sangue e se os níveis de SOD-1 diminuem ao longo do estudo. Também avaliaremos a segurança e tolerabilidade da pirimetamina em pacientes com FALS. Os objetivos secundários serão determinar a otimização da dose para redução máxima do nível de SOD1 e tolerabilidade da medicação. Também avaliaremos a viabilidade de prosseguir para estudos de fase II/III usando pirimetamina. A mudança na pontuação de ALS-FRS, Appel ALS e qualidade de vida também será medida. Um efeito clínico realizado em pacientes com FALS associado a uma mutação SOD1 pode servir como uma base importante para encontrar um tratamento para ALS esporádica.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ulm, Alemanha
- Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Weill Cornell Medical Center/New York Presbyterian Hospital
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Methodist Neurological Institute
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Milan, Itália
- Milano Neurological Institute
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Umea, Suécia
- Umeå University
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Indivíduos com ELA definida, provável ou comprovada por laboratório serão elegíveis.
- ELA diagnosticada como provável, comprovada laboratorialmente como provável ou definitiva de acordo com os critérios da Federação Mundial de Neurologia El Escorial [Brooks et al. 2000]
- 18 anos ou mais
- Capaz de fornecer consentimento informado e cumprir os procedimentos do estudo
- Confirmação da mutação SOD1 pela equipe de estudo
- Não tomar Riluzol (Rilutek) ou em dose estável por 30 dias
- Não tomar Coenzima QR10R ou em dose estável e marca por 30 dias
- Ausência de critérios de exclusão
Critério de exclusão:
- História ou evidência de síndromes de má absorção
- Exposição a qualquer agente experimental dentro de 30 dias após o início deste protocolo
- Mulheres grávidas ou planejando engravidar
- Mulheres com potencial para engravidar que não praticam métodos contraceptivos
- Mulheres que estão amamentando
- Inscrição em outro estudo de pesquisa dentro de 30 dias ou durante este estudo
- Alcoolismo
- Pacientes tomando fenitoína (Dilantin) ou outra terapia que afete os níveis de folato
- Demência (MEEM <22)
- Distúrbio convulsivo
- deficiência de folato
- Anemia megaloblástica
- Distúrbios cardiovasculares/arritmia
- Função renal prejudicada, definida como níveis de creatinina de 2,5 x LSN
- Função hepática prejudicada, definida como AST ou ALT de 3 X LSN
- Pacientes com ELA avançada, definidos como aqueles com qualquer um dos seguintes: capacidade vital forçada <60% (o uso de BIPAP é permitido); traqueostomia; ou ventilação mecânica
- Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos: citosina, arabinosídeo, metotrexato, daunorrubicina, sulfonamidas, zidovudina, lorazepam, coumadina, sulfametoxazol e trimetoprima
- Pacientes tomando lítio dentro de 30 dias ou durante este estudo
- Incapaz de fornecer consentimento informado e cumprir os procedimentos do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Pirimetamina
Rótulo aberto.
Apenas um braço receberá a intervenção.
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Open Label, escalonamento de dose,
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança média em SOD1 CSF
Prazo: linha de base, Visita 6 semana 18, fim do estudo
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Mudança relatada na média de SOD1 CSf desde o início até a visita 6 (semana 18) e final do estudo para todos os indivíduos que completaram a medida
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linha de base, Visita 6 semana 18, fim do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Apelar Pontuação ALS
Prazo: Semana 0, 6, 18 e final do estudo
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uma medição objetiva e cronometrada de força e função de indivíduos, incluindo teste muscular, função respiratória e função motora fina, tudo somado para um valor total e é medido na linha de base, visita 2, visita 6 e final do estudo.
A escala varia de 30 em uma pessoa saudável a 164 em uma pessoa com deficiência máxima; um aumento na pontuação indica progressão e é esperado na progressão da doença.
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Semana 0, 6, 18 e final do estudo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Dale J. Lange, M.D., Hospital for Special Surgery/Weill Cornell Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças Metabólicas
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Neurodegenerativas
- Doenças da Medula Espinhal
- Proteinopatias TDP-43
- Deficiências de Proteostase
- Esclerose
- Doença do neurônio motor
- Esclerose Lateral Amiotrófica
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antiprotozoários
- Antiparasitários
- Antimaláricos
- Antagonistas do ácido fólico
- Pirimetamina
Outros números de identificação do estudo
- 0903010259
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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