Pyrimetamiinin aiheuttama SOD1:n esto familiaalisessa amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS)
Vaiheen I/II tutkimus pyrimetamiinin aiheuttamasta SOD1-estämisestä suvun ALS:ssä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on hermostoa rappeuttava sairaus, joka aiheuttaa käsivarsien, jalkojen ja hengityslihasten hellittämättä etenevää heikkoutta, joka on tasaisesti kuolemaan johtava. Yhdysvalloissa on noin 30 000 ALS-potilasta. Hoitoa ei ole. Syy on epävarma useimmilla potilailla. Kuitenkin 3 %:lla potilaista (määrä < 1000) on ALS:n (FALS) suvullinen muoto, joka on fenotyyppisesti identtinen satunnaisen sairauden kanssa ja joka johtuu geenimutaatiosta, joka koodaa vapaita radikaaleja poistavaa entsyymiä kupari/sinkkisuperoksididismutaasia. (SOD1). SOD1-mutanttigeenin lisääminen hiiriin saa ne kehittämään sairauden, joka muistuttaa läheisesti ALS:ää.
SOD1-geenin ilmentymisen estäminen estää eläimiä kehittämästä tautia. Mutatoituneiden geenien määrän lisääminen tai vähentäminen nopeuttaa tai hidastaa suhteellisesti taudin etenemistä. Siksi SOD1-tasojen alentaminen potilailla, joilla on SOD1:een liittyvä FALS, voi olla lupaava terapeuttinen lähestymistapa. Laajan in vitro -seulontaohjelman kautta lääkkeille, joilla on kyky alentaa SOD1-tasoja, tunnetaan useita molekyylejä, jotka vähentävät SOD1-proteiinitasoja. Yksi tehokkaimmista molekyyleistä on pyrimetamiini, FDA:n hyväksymä lääke, jota käytetään malarian ja toksoplasmoosin hoitoon. Pyrimetamiini vähentää dramaattisesti SOD1-tasoja hiirillä, ja alustavat tutkimuksemme osoittavat samanlaisia löydöksiä ihmisillä. Tutkimuksemme ensisijaisena tavoitteena on määrittää, osoittaako pyrimetamiinia käyttävien suvun ALS-potilaiden SOD1-tasojen lasku 15 % tai enemmän. Määritämme myös, ovatko SOD1:tä ja pyrimetamiinia veressä ja laskevatko SOD-1-tasot tutkimuksen aikana. Arvioimme myös pyrimetamiinin turvallisuutta ja siedettävyyttä potilailla, joilla on FALS. Toissijaisena tavoitteena on määrittää annoksen optimointi maksimaalisen SOD1-tason alentamiseksi ja lääkityksen siedettävyyden saavuttamiseksi. Arvioimme myös mahdollisuutta siirtyä vaiheen II/III tutkimuksiin pyrimetamiinilla. Myös muutos ALS-FRS:ssä, Appel ALS -pisteissä ja elämänlaadussa mitataan. Kliininen vaikutus, joka havaitaan potilailla, joilla on SOD1-mutaatioon liittyvä FALS, voi toimia tärkeänä perustana sporadisen ALS:n hoidon löytämisessä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Milan, Italia
- Milano Neurological Institute
-
-
-
-
-
Umea, Ruotsi
- Umeå University
-
-
-
-
-
Ulm, Saksa
- Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm
-
-
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10021
- Weill Cornell Medical Center/New York Presbyterian Hospital
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Methodist Neurological Institute
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Koehenkilöt, joilla on selvä, todennäköinen tai laboratoriotuettu todennäköinen ALS, ovat kelvollisia.
- ALS diagnosoitu todennäköiseksi, laboratoriotuettuna todennäköiseksi tai lopulliseksi Maailman neurologisten järjestön El Escorial -kriteerien mukaan [Brooks et al. 2000]
- Ikä 18 tai vanhempi
- Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen ja noudattamaan koemenettelyjä
- SOD1-mutaation vahvistus tutkimusryhmän toimesta
- Et ota Rilutsolia (Rilutek) tai vakaalla annoksella 30 päivän ajan
- Älä käytä koentsyymi QR10R:ää tai vakaalla annoksella ja tuotemerkillä 30 päivään
- Poissulkemiskriteerien puuttuminen
Poissulkemiskriteerit:
- Aiemmat tai todisteet imeytymisoireyhtymistä
- Altistuminen mille tahansa kokeelliselle aineelle 30 päivän kuluessa tämän protokollan alkamisesta
- Naiset, jotka ovat raskaana tai suunnittelevat raskautta
- Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka eivät käytä ehkäisyä
- Naiset, jotka imettävät
- Ilmoittautuminen toiseen tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä tästä kokeesta tai sen aikana
- Alkoholismi
- Potilaat, jotka käyttävät fenytoiinia (Dilantin) tai muuta folaattitasoihin vaikuttavaa hoitoa
- Dementia (MMSE <22)
- Kouristuksellinen sairaus
- Folaatin puute
- Megaloblastinen anemia
- Sydän- ja verisuonihäiriöt/rytmihäiriöt
- Munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään kreatiniinitasoksi 2,5 x ULN
- Maksan vajaatoiminta, joka määritellään ASAT- tai ALAT-arvoksi 3 X ULN
- Pitkälle edenneet ALS-potilaat, joilla on jokin seuraavista: pakotettu vitaalikapasiteetti < 60 % (BIPAP:n käyttö on sallittua); trakeostomia; tai koneellinen ilmanvaihto
- Minkä tahansa seuraavista lääkkeistä: sytosiini, arabinosidi, metotreksaatti, daunorubisiini, sulfonamidit, tsidovudiini, loratsepaami, kumadiini, sulfametoksatsoli ja trimetopriimi
- Potilaat, jotka ottavat litiumia 30 päivän sisällä tästä kokeesta tai sen aikana
- Ei pysty antamaan tietoon perustuvaa suostumusta ja noudattamaan koemenettelyjä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Pyrimetamiini
Avaa etiketti.
Vain yksi käsi saa interventiota.
|
Open Label, annos kasvaa,
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Keskimääräinen muutos SOD1 CSF:ssä
Aikaikkuna: lähtötaso, käynti 6, viikko 18, tutkimuksen loppu
|
Raportoitu muutos keskimääräisessä SOD1 CSf:ssä lähtötasosta käyntiin 6 (viikko 18) ja tutkimuksen lopussa kaikille mittarin suorittaneille koehenkilöille
|
lähtötaso, käynti 6, viikko 18, tutkimuksen loppu
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Appel ALS -pisteet
Aikaikkuna: Viikot 0, 6, 18 ja opintojen loppu
|
objektiivinen ja ajoitettu mittaus koehenkilöiden voimasta ja toiminnasta, mukaan lukien lihastestaus, hengitystoiminta ja hienomotoriikka, jotka kaikki lasketaan yhteen kokonaisarvoksi, ja mitataan lähtötilanteessa, käynnillä 2, käynnillä 6 ja tutkimuksen lopussa.
Asteikko vaihtelee 30:stä terveellä henkilöllä 164:ään maksimaalisesti vammaisella henkilöllä; pistemäärän nousu osoittaa etenemistä ja on odotettavissa taudin etenemisen yhteydessä.
|
Viikot 0, 6, 18 ja opintojen loppu
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Dale J. Lange, M.D., Hospital for Special Surgery/Weill Cornell Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Metaboliset sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neuromuskulaariset sairaudet
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Selkäydinsairaudet
- TDP-43 Proteinopatiat
- Proteostaasin puutteet
- Skleroosi
- Motorinen neuronitauti
- Amyotrofinen lateraaliskleroosi
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Infektiota estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Alkueläinten vastaiset aineet
- Antiparasiittiset aineet
- Malarialääkkeet
- Foolihappoantagonistit
- Pyrimetamiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 0903010259
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .