Inibizione della SOD1 da parte della pirimetamina nella sclerosi laterale amiotrofica familiare (SLA)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa che causa una debolezza inesorabilmente progressiva delle braccia, delle gambe e dei muscoli respiratori che è uniformemente fatale. Ci sono circa 30.000 pazienti affetti da SLA negli Stati Uniti. Non c'è trattamento. La causa è incerta nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, il 3% dei pazienti (<1000 in numero) ha una forma familiare di SLA (FALS), fenotipicamente identica alla malattia sporadica, che è causata da una mutazione nel gene che codifica per l'enzima rame/zinco superossido dismutasi che elimina i radicali liberi (SOD1). L'inserimento del gene mutante SOD1 nei topi li induce a sviluppare una malattia molto simile alla SLA.

L'inibizione dell'espressione del gene SOD1 impedisce agli animali di sviluppare la malattia. L'aumento o la diminuzione del numero di geni mutati accelera o rallenta proporzionalmente la progressione della malattia. Pertanto, la riduzione dei livelli di SOD1 nei pazienti con FALS associata a SOD1 può essere un promettente approccio terapeutico. Attraverso un ampio programma di screening in vitro per i farmaci che hanno la capacità di ridurre i livelli di SOD1, sono note diverse molecole che riducono i livelli di proteina SOD1. Una delle molecole più potenti è la pirimetamina, un farmaco approvato dalla FDA utilizzato per il trattamento della malaria e della toxoplasmosi. La pirimetamina riduce drasticamente i livelli di SOD1 nei topi e i nostri studi preliminari mostrano risultati simili negli esseri umani. L'obiettivo primario del nostro studio è determinare se i pazienti con SLA familiare che assumono pirimetamina mostreranno un calo dei livelli di SOD1 nel liquido cerebrospinale del 15% o più. Stabiliremo anche se SOD1 e pirimetamina sono presenti nel sangue e se i livelli di SOD-1 diminuiscono nel corso dello studio. Valuteremo anche la sicurezza e la tollerabilità della pirimetamina nei pazienti con FALS. Obiettivi secondari saranno determinare l'ottimizzazione della dose per la massima riduzione del livello di SOD1 e la tollerabilità del farmaco. Valuteremo anche la fattibilità di procedere agli studi di fase II/III utilizzando la pirimetamina. Saranno misurati anche il cambiamento in ALS-FRS, il punteggio Appel ALS e la qualità della vita. Un effetto clinico realizzato in pazienti con FALS associata a una mutazione SOD1 può servire come base importante per trovare un trattamento per la SLA sporadica.