SOD1-hämning av pyrimetamin vid familjär amyotrofisk lateralskleros (ALS)
Fas I/II-studie av SOD1-hämning av pyrimetamin vid familjär ALS
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en neurodegenerativ sjukdom som orsakar obevekligt progressiv svaghet i armar, ben och andningsmuskler som är jämnt dödlig. Det finns cirka 30 000 patienter som lever med ALS i USA. Det finns ingen behandling. Orsaken är osäker hos de flesta patienter. Emellertid har 3 % av patienterna (< 1 000 till antalet) en familjär form av ALS (FALS), fenotypiskt identisk med den sporadiska sjukdomen, som orsakas av en mutation i genen som kodar för enzymet koppar/zinksuperoxiddismutas som tar bort fria radikaler. (SOD1). Att infoga SOD1-mutantgenen i möss får dem att utveckla en sjukdom som nära liknar ALS.
Hämmande uttryck av SOD1-genen förhindrar djur från att utveckla sjukdomen. Att öka eller minska antalet muterade gener påskyndar eller bromsar utvecklingen av sjukdomen proportionellt. Därför kan en minskning av SOD1-nivåerna hos patienter med SOD1-associerad FALS vara en lovande terapeutisk metod. Genom ett omfattande in vitro-screeningsprogram för läkemedel som har förmågan att sänka SOD1-nivåerna är flera molekyler kända som sänker SOD1-proteinnivåerna. En av de mest potenta molekylerna är pyrimetamin, en FDA-godkänd medicin som används för behandling av malaria och toxoplasmos. Pyrimetamin minskar dramatiskt SOD1-nivåerna hos möss och våra preliminära studier visar liknande fynd hos människor. Vår studies primära mål är att avgöra om familjära ALS-patienter som tar pyrimetamin kommer att visa en minskning av SOD1-nivåerna i CSF med 15 % eller mer. Vi kommer också att avgöra om SOD1 och pyrimetamin finns i blodet och om SOD-1-nivåerna sjunker under studiens gång. Vi kommer också att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för pyrimetamin hos patienter med FALS. Sekundära mål kommer att vara att fastställa dosoptimering för maximal SOD1-nivåreduktion och tolerabilitet av medicinering. Vi kommer också att bedöma möjligheten att gå vidare till fas II/III-studier med pyrimetamin. Förändring i ALS-FRS, Appel ALS-poäng och livskvalitet kommer också att mätas. En klinisk effekt realiserad hos patienter med FALS associerad med en SOD1-mutation kan fungera som en viktig grund för att hitta en behandling för sporadisk ALS.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10021
- Weill Cornell Medical Center/New York Presbyterian Hospital
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- Methodist Neurological Institute
-
-
-
-
-
Milan, Italien
- Milano Neurological Institute
-
-
-
-
-
Umea, Sverige
- Umeå University
-
-
-
-
-
Ulm, Tyskland
- Universitäts- und Rehabilitationskliniken Ulm
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Försökspersoner med säker, sannolik eller laboratoriestödd sannolik ALS kommer att vara berättigade.
- ALS diagnostiserats som sannolik, laboratorieunderstödd sannolikt eller definitivt enligt World Federation of Neurology El Escorial kriterier [Brooks et al. 2000]
- 18 år eller äldre
- Kan ge informerat samtycke och följa testprocedurer
- SOD1 mutationsbekräftelse av studieteamet
- Tar inte Riluzole (Rilutek) eller på en stabil dos på 30 dagar
- Tar inte Coenzym QR10R eller på en stabil dos och märke under 30 dagar
- Avsaknad av uteslutningskriterier
Exklusions kriterier:
- Historik eller tecken på malabsorptionssyndrom
- Exponering för något experimentellt medel inom 30 dagar från början av detta protokoll
- Kvinnor som är gravida eller planerar att bli gravida
- Kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel
- Kvinnor som ammar
- Registrering i en annan forskningsstudie inom 30 dagar efter eller under denna studie
- Alkoholism
- Patienter som tar fenytoin (Dilantin) eller annan behandling som påverkar folatnivåerna
- Demens (MMSE <22)
- Anfallsåkomma
- Folatbrist
- Megaloblastisk anemi
- Kardiovaskulär störning/arytmi
- Nedsatt njurfunktion, definierad som kreatininnivåer på 2,5 x ULN
- Nedsatt leverfunktion, definierad som ASAT eller ALAT på 3 X ULN
- Avancerade ALS-patienter, definierade som de med något av följande: forcerad vitalkapacitet <60 % (användning av BIPAP är tillåten); trakeostomi; eller mekanisk ventilation
- Användning av något av följande läkemedel: cytosin, arabinosid, metotrexat, daunorubicin, sulfonamider, zidovudin, lorazepam, kumadin, sulfametoxazol och trimetoprim
- Patienter som tar litium inom 30 dagar efter eller under denna studie
- Oförmögen att ge informerat samtycke och följa rättegångsprocedurer
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Pyrimetamin
Öppna etiketten.
Endast en arm kommer att ta emot interventionen.
|
Open Label, dosetrappande,
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Genomsnittlig förändring i SOD1 CSF
Tidsram: baslinje, besök 6 vecka 18, studieslut
|
Rapporterad förändring i medelvärde för SOD1 CSf från baslinje till besök 6 (vecka 18) och studieslut för alla försökspersoner som genomförde åtgärden
|
baslinje, besök 6 vecka 18, studieslut
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Appel ALS-poäng
Tidsram: Vecka 0, 6, 18 och studieslut
|
en objektiv och tidsbestämd mätning av styrka och funktion hos försökspersoner inklusive muskeltestning, andningsfunktion och finmotorisk funktion, allt summerat till ett totalt värde, och mäts vid baslinjen, besök 2, besök 6 och slutet av studien.
Skalan sträcker sig från 30 hos en frisk person till till 164 hos en maximalt funktionsnedsatt person; en ökning av poängen indikerar progression och förväntas i sjukdomsprogression.
|
Vecka 0, 6, 18 och studieslut
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Dale J. Lange, M.D., Hospital for Special Surgery/Weill Cornell Medical Center
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Patologiska processer
- Metaboliska sjukdomar
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Neuromuskulära sjukdomar
- Neurodegenerativa sjukdomar
- Ryggmärgssjukdomar
- TDP-43 Proteinopatier
- Proteostasbrister
- Skleros
- Motorneuronsjuka
- Amyotrofisk lateral skleros
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Anti-infektionsmedel
- Enzyminhibitorer
- Antiprotozomedel
- Antiparasitära medel
- Antimalariamedel
- Folsyraantagonister
- Pyrimetamin
Andra studie-ID-nummer
- 0903010259
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .