SOD1-remming door pyrimethamine bij familiale amyotrofische laterale sclerose (ALS)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een neurodegeneratieve ziekte die een meedogenloos voortschrijdende zwakte van de armen, benen en ademhalingsspieren veroorzaakt die uniform fataal is. Er leven ongeveer 30.000 patiënten met ALS in de Verenigde Staten. Er is geen behandeling. Bij de meeste patiënten is de oorzaak onzeker. Echter, 3% van de patiënten (< 1000 in aantal) heeft een familiaire vorm van ALS (FALS), fenotypisch identiek aan de sporadische ziekte, die wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen dat codeert voor het vrije radicalen wegvangende enzym koper/zink superoxide dismutase (SOD1). Het inbrengen van het SOD1-mutante gen in muizen zorgt ervoor dat ze een ziekte ontwikkelen die sterk lijkt op ALS.

Het remmen van de expressie van het SOD1-gen voorkomt dat dieren de ziekte ontwikkelen. Het verhogen of verlagen van het aantal gemuteerde genen versnelt of vertraagt ​​proportioneel de progressie van de ziekte. Daarom kan het verlagen van SOD1-niveaus bij patiënten met SOD1-geassocieerde FALS een veelbelovende therapeutische benadering zijn. Door een uitgebreid in vitro screeningsprogramma voor medicijnen die het vermogen hebben om SOD1-niveaus te verlagen, zijn verschillende moleculen bekend die SOD1-eiwitniveaus verlagen. Een van de krachtigste moleculen is pyrimethamine, een door de FDA goedgekeurd medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van malaria en toxoplasmose. Pyrimethamine verlaagt de SOD1-waarden bij muizen dramatisch en onze voorlopige studies laten vergelijkbare bevindingen zien bij mensen. Het primaire doel van onze studie is om te bepalen of familiale ALS-patiënten die pyrimethamine gebruiken een daling van de SOD1-niveaus in het CSF met 15% of meer zullen vertonen. We zullen ook bepalen of SOD1 en pyrimethamine in het bloed aanwezig zijn en of de SOD-1-spiegels in de loop van het onderzoek afnemen. We zullen ook de veiligheid en verdraagbaarheid van pyrimethamine evalueren bij patiënten met FALS. Secundaire doelstellingen zijn het bepalen van dosisoptimalisatie voor maximale SOD1-niveauverlaging en verdraagbaarheid van medicatie. We zullen ook de haalbaarheid beoordelen om door te gaan naar fase II/III-onderzoeken met behulp van pyrimethamine. Verandering in ALS-FRS, Appel ALS-score en kwaliteit van leven zullen ook worden gemeten. Een klinisch effect gerealiseerd bij patiënten met FALS geassocieerd met een SOD1-mutatie kan dienen als een belangrijke basis voor het vinden van een behandeling voor sporadische ALS.