C1-INH ve srovnání s placebem v době prodromálních příznaků exacerbace hereditárního angioedému (HAE)

Část 3 Návrh a metody studie:

Naším návrhem je provést randomizovanou dvojitě zaslepenou, tříramennou, třícestnou zkříženou studii, ve které by subjekty s HAE byly zařazeny do jedné ze tří různých léčebných skupin na základě počítačové randomizace. Subjekty budou randomizovány tak, aby dostávaly placebo, 1000 jednotek nebo 1500 jednotek C1-INH při nástupu prodromálních symptomů, i když by byli zaslepeni, který z nich dostávali. Randomizace bude na jednu ze dvou dávek nebo na placebo a sekvence dalších léčeb bude náhodně stanovena dvojitě zaslepeným způsobem osobou, která není zapojena do studie. Randomizovaný lék bude dostupný 24 hodin a 7 dní v týdnu. Museli by přijít do studijní kanceláře, aby dostali zaslepený lék, a museli by vyhledat léčbu do 6 hodin od začátku prodromu. Po zaslepeném ošetření by subjekt musel být pozorován po dobu alespoň 30 minut. Pokud se u subjektu rozvine akutní exacerbace HAE v kterémkoli ze tří léčebných období, bude mít přístup k 20 jednotkám/kg otevřeného C1-INH pro akutní léčbu, které také obdrží v kanceláři studie, a dobu od nástupu příznaků akutní záchvat až do doby, kdy subjekt vyhledával otevřenou léčbu, nemohla přesáhnout 12 hodin. Po otevřené záchraně by měl být subjekt sledován po dobu alespoň 1 hodiny nebo dokud se symptomy nezačnou zlepšovat. Od subjektu by se také očekávalo, že během následujících 24 hodin po obdržení otevřeného C1-INH vyplní kartu deníku symptomů, aby mohl sledovat závažnost a trvání symptomů (24hodinový Prodrome/Otevřený deník, příloha IV) spojených s akutním záchvatem. Počet, trvání a závažnost akutních záchvatů HAE by byly porovnány pro každé období léčby. Každé léčebné období by trvalo 16 týdnů, takže každý subjekt by byl studován po dobu celkem 48 týdnů. Vzhledem k tomu, že bezpečnost byla stanovena, když se C1-INH používá každý třetí den s profylaktickou terapií a pacienti mohou dostávat C1-INH pro záchvat bez omezení na blízkost záchvatů, naši pacienti v této studii mohou být znovu léčeni pro prodromální symptomy, protože vyžadují, ale ne více než každý druhý den, protože prodromy mohou předcházet otoku a bolesti břicha až o 2 dny.

Trombóza byla identifikována s C1-INH, ale pouze u novorozenců, kteří byli nedonošení a při mnohem vyšších dávkách než 1500 jednotek každý třetí den. Cinryze, také C1-INH, je schválen FDA pro 1000 jednotek každý třetí den pro profylaxi. Dávkování použité v naší studii odráží dávkování schválené FDA pro Berinert, což je 20 jednotek na kg pro akutní terapii, takže většina pacientů dostane 1 000 až 2 500 jednotek C1-inh vždy, když mají záchvat bez denních omezení mezi dávkami. Dávka schválená FDA je 20 jednotek na kg pro Berinert a 1000 jednotek celková dávka pro Cinryze. Dávka použitá v naší studii se blíží těmto dávkám, ale není to dávka schválená FDA. Neexistují žádné limity, jak často lze Berinert podávat u akutních záchvatů.

Obrázek IV ukazuje náš léčebný protokol.

Obrázek IV: Tříramenná, randomizovaná, zkřížená, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie ke stanovení účinku léčby prodromálních symptomů pomocí infuzí C1-INH 1000 jednotek nebo 1500 jednotek oproti placebu. Sekvence je náhodná a dvojitě zaslepená.