C1-INH vergeleken met placebo op het moment van prodromale symptomen voor exacerbatie van erfelijk angio-oedeem (HAE)

Sectie 3 Studieontwerp en -methoden:

Ons voorstel is om een ​​gerandomiseerde, dubbelblinde, driearmige, drievoudige cross-overstudie uit te voeren waarin proefpersonen met HAE op basis van computerrandomisatie in een van de drie verschillende behandelingsgroepen zouden worden geplaatst. Proefpersonen zullen worden gerandomiseerd om placebo, 1000 eenheden of 1500 eenheden C1-INH te krijgen bij het begin van prodromale symptomen, hoewel ze blind zouden zijn voor welke ze kregen. Randomisatie zal zijn naar een van de twee doses of placebo en de volgorde van verdere behandelingen zal willekeurig worden bepaald op een dubbelblinde manier door een persoon die niet betrokken is bij het onderzoek. Het gerandomiseerde medicijn zal 24 uur en 7 dagen per week beschikbaar zijn. Ze zouden naar het onderzoeksbureau moeten komen om het geblindeerde medicijn te ontvangen en zouden binnen 6 uur na het begin van het prodroom een ​​behandeling moeten zoeken. Na de geblindeerde behandeling zou de proefpersoon gedurende ten minste 30 minuten moeten worden geobserveerd. Als een proefpersoon een acute HAE-exacerbatie ontwikkelt in een van de drie behandelingsperioden, zou hij toegang hebben tot 20 eenheden/kg open-label C1-INH voor acute behandeling die ook op het studiebureau wordt ontvangen, en de tijd vanaf het begin van de symptomen van een acute aanval tot het moment waarop de proefpersoon een open-labelbehandeling zocht, mocht niet langer duren dan 12 uur. Na open-label redding zou de proefpersoon gedurende ten minste 1 uur moeten worden geobserveerd of totdat de symptomen begonnen te verbeteren. Van de proefpersoon wordt ook verwacht dat hij gedurende de volgende 24 uur na ontvangst van open-label C1-INH een symptoomdagboekkaart invult om de ernst en duur van de symptomen (24-uurs prodrome/open-label dagboek bijlage IV) in verband met de acute aanval te controleren. Het aantal, de duur en de ernst van acute HAE-aanvallen zouden voor elke behandelingsperiode worden vergeleken. Elke behandelingsperiode zou 16 weken duren, dus elke proefpersoon zou in totaal 48 weken worden bestudeerd. Omdat de veiligheid is vastgesteld wanneer C1-INH om de drie dagen wordt gebruikt met profylaxetherapie, en patiënten C1-INH kunnen krijgen voor een aanval zonder beperking van de nabijheid van de aanvallen, kunnen onze patiënten in dit onderzoek worden teruggetrokken voor prodromale symptomen aangezien ze nodig hebben, maar niet meer dan om de dag, aangezien prodromen de zwelling en buikpijn tot 2 dagen kunnen voorafgaan.

Trombose is geïdentificeerd met C1-INH, maar alleen bij pasgeborenen die te vroeg geboren waren en bij veel hogere doses dan 1500 eenheden om de drie dagen. Cinryze, ook een C1-INH, is door de FDA goedgekeurd voor 1000 eenheden elke derde dag voor profylaxe. De dosering die in onze studie wordt gebruikt, weerspiegelt de FDA-goedgekeurde dosering voor Berinert, die 20 eenheden per kg is voor acute therapie, zodat de meeste patiënten 1000 tot 2500 eenheden C1-inh krijgen wanneer ze een aanval hebben zonder dagbeperkingen tussen de doseringen. De door de FDA goedgekeurde dosering is 20 eenheden per kg voor Berinert en 1000 eenheden totale dosis voor Cinryze. De dosis die in ons onderzoek werd gebruikt, benadert deze doses, maar is geen door de FDA goedgekeurde dosis. Er zijn geen grenzen aan hoe vaak Berinert kan worden gedoseerd voor acute aanvallen.

Figuur IV schetst ons behandelprotocol.

Figuur IV: Driearmige, gerandomiseerde, cross-over, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om het effect te bepalen van de behandeling van prodromale symptomen met C1-INH-infusies van 1000 eenheden, of 1500 eenheden versus placebo. De volgorde is willekeurig en dubbelblind.