C1-INH rispetto al placebo al momento dei sintomi prodromici per l'esacerbazione dell'angioedema ereditario (HAE)

Sezione 3 Disegno e metodi dello studio:

La nostra proposta è di eseguire uno studio incrociato randomizzato in doppio cieco, a tre bracci ea tre vie in cui i soggetti con HAE verrebbero inseriti in uno dei tre diversi gruppi di trattamento basati sulla randomizzazione computerizzata. I soggetti saranno randomizzati a ricevere placebo, 1000 unità o 1500 unità di C1-INH all'inizio dei sintomi prodromici, anche se sarebbero accecati da quale stavano ricevendo. La randomizzazione sarà per una delle due dosi o placebo e la sequenza di ulteriori trattamenti sarà determinata casualmente in doppio cieco da una persona che non è coinvolta nello studio. Il farmaco randomizzato sarà disponibile 24 ore e 7 giorni alla settimana. Dovrebbero venire all'ufficio dello studio per ricevere il farmaco in cieco e dovrebbero cercare un trattamento entro 6 ore dall'inizio del prodromo. Dopo il trattamento in cieco, il soggetto dovrebbe essere osservato per almeno 30 minuti. Se un soggetto sviluppa una riacutizzazione di HAE acuto in uno qualsiasi dei tre periodi di trattamento, avrebbe accesso a 20 unità/kg di C1-INH in aperto per il trattamento acuto ricevuto anche presso l'ufficio dello studio e il tempo dall'insorgenza dei sintomi di un attacco acuto fino al momento in cui il soggetto ha richiesto il trattamento in aperto non poteva superare le 12 ore. Dopo il salvataggio in aperto, il soggetto dovrebbe essere osservato per almeno 1 ora o fino a quando i sintomi non iniziano a migliorare. Il soggetto dovrebbe anche compilare una scheda del diario dei sintomi nelle successive 24 ore dopo aver ricevuto C1-INH in aperto per monitorare la gravità e la durata dei sintomi (24 ore Prodromo/Diario in aperto Appendice IV) associati all'attacco acuto. Il numero, la durata e la gravità degli attacchi acuti di HAE verrebbero confrontati per ciascun periodo di trattamento. Ogni periodo di trattamento sarebbe durato 16 settimane, quindi ogni soggetto sarebbe stato studiato per un totale di 48 settimane. Poiché la sicurezza è stata stabilita quando C1-INH viene utilizzato ogni tre giorni con la terapia di profilassi e i pazienti possono ricevere C1-INH per un attacco senza limiti sulla vicinanza degli attacchi, i nostri pazienti in questo studio possono essere ritirati per i sintomi prodromici poiché lo richiedono, ma non più di ogni altro giorno poiché i prodromi possono precedere il gonfiore e il dolore addominale fino a 2 giorni.

La trombosi è stata identificata con C1-INH, ma solo nei neonati prematuri ea dosi molto più elevate di 1500 unità ogni tre giorni. Cinryze, anch'esso un C1-INH, è approvato dalla FDA per 1000 unità ogni tre giorni per la profilassi. Il dosaggio utilizzato nel nostro studio riflette il dosaggio di approvazione della FDA per Berinert, che è di 20 unità per kg per la terapia acuta, in modo che la maggior parte dei pazienti riceverà da 1000 a 2500 unità di C1-inh ogni volta che hanno un attacco senza restrizioni giornaliere tra le dosi. Il dosaggio approvato dalla FDA è di 20 unità per kg per Berinert e di 1000 unità di dose totale per Cinryze. La dose utilizzata nel nostro studio si avvicina a queste dosi, ma non è una dose approvata dalla FDA. Non ci sono limiti alla frequenza con cui Berinert può essere somministrato per gli attacchi acuti.

La Figura IV delinea il nostro protocollo di trattamento.

Figura IV: Studio a tre bracci, randomizzato, incrociato, in doppio cieco, controllato con placebo per determinare l'effetto del trattamento dei sintomi prodromici con infusioni di C1-INH di 1000 unità o 1500 unità rispetto al placebo. La sequenza è casuale e in doppio cieco.