C1-INH jämfört med placebo vid tidpunkten för prodromala symtom för ärftligt angioödem (HAE) exacerbation

Avsnitt 3 Studiedesign och metoder:

Vårt förslag är att utföra en randomiserad dubbelblind, trearmad, trevägs cross-over-studie där försökspersoner med HAE skulle placeras i en av tre olika behandlingsgrupper baserat på datorrandomisering. Försökspersoner kommer att randomiseras till att få placebo, 1 000 enheter eller 1 500 enheter C1-INH vid början av prodromala symtom även om de skulle vara blinda för vilken de fick. Randomisering kommer att ske till en av de två doserna eller placebo och sekvensen av ytterligare behandlingar kommer att bestämmas slumpmässigt på ett dubbelblindat sätt av en person som inte är involverad i studien. Det randomiserade läkemedlet kommer att vara tillgängligt 24 timmar och 7 dagar i veckan. De skulle behöva komma till studiekontoret för att få det blindade läkemedlet och skulle behöva söka behandling inom 6 timmar efter att prodromen började. Efter den blindade behandlingen skulle patienten behöva observeras i minst 30 minuter. Om en försöksperson utvecklar en akut HAE-exacerbation under någon av de tre behandlingsperioderna, skulle de ha tillgång till 20 enheter/kg öppen C1-INH för akut behandling som också erhålls på studiekontoret, och tiden från uppkomsten av symtom på en akut attack tills den tidpunkt då patienten sökte öppen behandling inte fick överstiga 12 timmar. Efter öppen räddning skulle patienten behöva observeras i minst 1 timme eller tills symtomen började förbättras. Försökspersonen förväntas också fylla i ett symtomdagbokskort under de kommande 24 timmarna efter att ha fått öppen C1-INH för att övervaka symtomens svårighetsgrad och varaktighet (24 timmars prodrom/öppen dagbok bilaga IV) associerade med den akuta attacken. Antalet, varaktigheten och svårighetsgraden av akuta HAE-attacker skulle jämföras för varje behandlingsperiod. Varje behandlingsperiod skulle pågå i 16 veckor så varje ämne skulle studeras i totalt 48 veckor. Eftersom säkerheten har fastställts när C1-INH används var tredje dag med profylax, och patienter kan få C1-INH för en attack utan begränsningar för närheten av attackerna, kan våra patienter i denna studie återbehandlas för prodromala symtom eftersom de kräver det, men inte mer än varannan dag eftersom prodromer kan föregå svullnaden och buksmärtan med upp till 2 dagar.

Trombos har identifierats med C1-INH, men endast hos nyfödda som var prematura och vid mycket högre doser än 1500 enheter var tredje dag. Cinryze, också en C1-INH, är FDA-godkänd för 1000 enheter var tredje dag för profylax. Doseringen som används i vår studie återspeglar FDA-godkännandedoseringen för Berinert, vilket är 20 enheter per kg för akut terapi, så att de flesta patienter kommer att få 1000 till 2500 enheter C1-inh när de får en attack utan dagsbegränsningar mellan doseringarna. Dosen godkänd av FDA är 20 enheter per kg för Berinert och 1000 enheter total dos för Cinryze. Dosen som används i vår studie är ungefärlig vid dessa doser, men är inte en FDA-godkänd dos. Det finns inga gränser för hur ofta Berinert kan doseras vid akuta attacker.

Figur IV beskriver vårt behandlingsprotokoll.

Figur IV: Trearmad, randomiserad, cross-over, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att fastställa effekten av behandling av prodromala symtom med C1-INH-infusioner på 1000 enheter eller 1500 enheter jämfört med placebo. Sekvensen är slumpmässig och dubbelblind.