C1-INH sammenlignet med placebo på tidspunktet for prodromale symptomer for hereditært angioødem (HAE) eksacerbasjon

Seksjon 3 Studiedesign og metoder:

Vårt forslag er å utføre en randomisert dobbeltblind, tre-arm, treveis cross-over studie der forsøkspersoner med HAE vil bli plassert i en av tre forskjellige behandlingsgrupper basert på datamaskinrandomisering. Forsøkspersoner vil bli randomisert til å motta placebo, 1000 enheter eller 1500 enheter C1-INH ved utbruddet av prodromale symptomer, selv om de ville være blindet for hvilken de fikk. Randomisering vil være til en av de to dosene eller placebo, og sekvensen av ytterligere behandlinger vil bli bestemt tilfeldig på en dobbeltblindet måte av en person som ikke er involvert i studien. Det randomiserte stoffet vil være tilgjengelig 24 timer og 7 dager i uken. De måtte komme til studiekontoret for å motta det blindede stoffet, og måtte søke behandling innen 6 timer etter at prodromen startet. Etter blindbehandlingen må pasienten observeres i minst 30 minutter. Hvis en forsøksperson utvikler en akutt HAE-forverring i noen av de tre behandlingsperiodene, vil de ha tilgang til 20 enheter/kg åpen C1-INH for akutt behandling også mottatt ved studiekontoret, og tiden fra symptomdebut på en akutt angrep inntil tidspunktet pasienten søkte åpen behandling ikke kunne overstige 12 timer. Etter åpen redning må personen observeres i minst 1 time eller til symptomene begynte å bli bedre. Pasienten forventes også å fylle ut et symptomdagbokkort i løpet av de neste 24 timene etter å ha mottatt åpen C1-INH for å overvåke alvorlighetsgraden og varigheten av symptomene (24-timers Prodrome/Open-Label Diary Appendix IV) assosiert med det akutte angrepet. Antall, varighet og alvorlighetsgrad av akutte HAE-anfall vil bli sammenlignet for hver behandlingsperiode. Hver behandlingsperiode ville vare i 16 uker, slik at hvert enkelt individ ville bli studert i totalt 48 uker. Fordi sikkerhet er etablert når C1-INH brukes hver tredje dag med profylaksebehandling, og pasienter kan få C1-INH for et anfall uten begrensninger på hvor nærhet til angrepene er, kan våre pasienter i denne studien bli behandlet tilbake for prodromale symptomer ettersom de krever det, men ikke mer enn annenhver dag siden prodromer kan gå før hevelsen og magesmerter i opptil 2 dager.

Trombose er identifisert med C1-INH, men kun hos nyfødte som var premature og ved mye høyere doser enn 1500 enheter hver tredje dag. Cinryze, også en C1-INH, er FDA-godkjent for 1000 enheter hver tredje dag for profylakse. Doseringen som ble brukt i vår studie gjenspeiler FDA-godkjenningsdoseringen for Berinert, som er 20 enheter per kg for akuttbehandling, slik at de fleste pasienter vil motta 1000 til 2500 enheter C1-inh hver gang de får et angrep uten dagsbegrensninger mellom dosering. Doseringen godkjent av FDA er 20 enheter per kg for Berinert og 1000 enheter totaldose for Cinryze. Dosen brukt i vår studie tilnærmer disse dosene, men er ikke en FDA-godkjent dose. Det er ingen grenser for hvor ofte Berinert kan doseres ved akutte anfall.

Figur IV skisserer vår behandlingsprotokoll.

Figur IV: Trearmet, randomisert, cross-over, dobbeltblind, placebokontrollert studie for å bestemme effekten av behandling av prodromale symptomer med C1-INH-infusjoner på 1000 enheter, eller 1500 enheter versus placebo. Sekvensen er tilfeldig og dobbeltblindet.