C1-INH comparé au placebo au moment des symptômes prodromiques de l'exacerbation de l'angio-œdème héréditaire (AOH)

Section 3 Conception et méthodes de l'étude :

Notre proposition est de réaliser une étude croisée randomisée en double aveugle, à trois bras et à trois voies dans laquelle les sujets atteints d'AOH seraient placés dans l'un des trois groupes de traitement différents sur la base d'une randomisation informatique. Les sujets seront randomisés pour recevoir un placebo, 1000 unités ou 1500 unités de C1-INH au début des symptômes prodromiques, bien qu'ils ne sachent pas lequel ils recevaient. La randomisation se fera à l'une des deux doses ou au placebo et la séquence des traitements ultérieurs sera déterminée au hasard en double aveugle par une personne qui n'est pas impliquée dans l'étude. Le médicament randomisé sera disponible 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7. Ils devraient se présenter au bureau de l'étude pour recevoir le médicament en aveugle et devraient chercher un traitement dans les 6 heures suivant l'apparition du prodrome. Après le traitement en aveugle, le sujet devra être observé pendant au moins 30 minutes. Si un sujet développe une exacerbation aiguë de l'AOH au cours de l'une des trois périodes de traitement, il aurait accès à 20 unités/kg de C1-INH en ouvert pour un traitement aigu également reçu au bureau de l'étude, et le temps écoulé depuis l'apparition des symptômes d'une crise aiguë jusqu'au moment où le sujet cherchait un traitement en ouvert ne pouvait pas dépasser 12 heures. Après le sauvetage en ouvert, le sujet devra être observé pendant au moins 1 heure ou jusqu'à ce que les symptômes commencent à s'améliorer. Le sujet devrait également remplir une fiche de journal des symptômes au cours des prochaines 24 heures après avoir reçu du C1-INH en ouvert pour surveiller la gravité et la durée des symptômes (24 Hour Prodrome/Open-Label Diary Annexe IV) associés à la crise aiguë. Le nombre, la durée et la gravité des crises aiguës d'AOH seraient comparés pour chaque période de traitement. Chaque période de traitement durerait 16 semaines, de sorte que chaque sujet serait étudié pendant un total de 48 semaines. Étant donné que l'innocuité a été établie lorsque le C1-INH est utilisé tous les trois jours avec un traitement prophylactique, et que les patients peuvent recevoir du C1-INH pour une crise sans limites sur la proximité des crises, nos patients dans cette étude peuvent être retraités pour des symptômes prodromiques car ils l'exiger, mais pas plus qu'un jour sur deux puisque les prodromes peuvent précéder l'enflure et la douleur abdominale jusqu'à 2 jours.

Une thrombose a été identifiée avec le C1-INH, mais uniquement chez les nouveau-nés prématurés et à des doses bien supérieures à 1500 unités tous les trois jours. Cinryze, également un C1-INH, est approuvé par la FDA pour 1000 unités tous les trois jours pour la prophylaxie. Le dosage utilisé dans notre étude reflète le dosage approuvé par la FDA pour Berinert, qui est de 20 unités par kg pour le traitement aigu, de sorte que la plupart des patients recevront 1000 à 2500 unités de C1-inh chaque fois qu'ils ont une crise sans restriction de jour entre les doses. La posologie approuvée par la FDA est de 20 unités par kg pour Berinert et de 1000 unités de dose totale pour Cinryze. La dose utilisée dans notre étude se rapproche de ces doses, mais n'est pas une dose approuvée par la FDA. Il n'y a pas de limite à la fréquence d'administration de Berinert pour les crises aiguës.

La figure IV décrit notre protocole de traitement.

Figure IV : Essai à trois bras, randomisé, croisé, en double aveugle, contrôlé par placebo pour déterminer l'effet du traitement des symptômes prodromiques avec des perfusions de C1-INH de 1 000 unités, ou 1 500 unités par rapport à un placebo. La séquence est aléatoire et en double aveugle.