C1-INH w porównaniu z placebo w czasie wystąpienia objawów prodromalnych w przypadku zaostrzenia dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE)

Sekcja 3 Projekt badania i metody:

Naszą propozycją jest przeprowadzenie randomizowanego, podwójnie ślepego, trójramiennego, trójstronnego badania krzyżowego, w którym osoby z HAE byłyby umieszczane w jednej z trzech różnych grup terapeutycznych w oparciu o randomizację komputerową. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących placebo, 1000 jednostek lub 1500 jednostek C1-INH na początku objawów prodromalnych, chociaż byliby ślepi na to, który z nich otrzymywali. Randomizacja będzie dotyczyć jednej z dwóch dawek lub placebo, a kolejność dalszych terapii zostanie ustalona losowo w sposób podwójnie ślepej próby przez osobę nieuczestniczącą w badaniu. Randomizowany lek będzie dostępny 24 godziny i 7 dni w tygodniu. Musieliby przyjść do biura badawczego, aby otrzymać zaślepiony lek i musieliby zgłosić się na leczenie w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów prodromalnych. Po leczeniu zaślepionym osobnik musiałby być obserwowany przez co najmniej 30 minut. Jeśli u pacjenta rozwinie się ostre zaostrzenie HAE w którymkolwiek z trzech okresów leczenia, będzie on miał dostęp do 20 jednostek/kg otwartej próby C1-INH do leczenia doraźnego, również otrzymywanych w gabinecie badawczym, oraz czas od wystąpienia objawów ostrego ataku do czasu, gdy podmiot zgłosił się na otwarte leczenie, nie mógł przekroczyć 12 godzin. Po akcji ratunkowej prowadzonej metodą otwartej próby pacjent powinien być obserwowany przez co najmniej 1 godzinę lub do czasu, gdy objawy zaczną się poprawiać. Oczekuje się również, że pacjent wypełni kartę dzienniczka objawów w ciągu następnych 24 godzin po otrzymaniu otwartej próby C1-INH, aby monitorować nasilenie i czas trwania objawów (24-godzinne objawy prodromalne/otwarty dziennik, załącznik IV) związanych z ostrym atakiem. Liczba, czas trwania i nasilenie ostrych ataków HAE byłyby porównywane dla każdego okresu leczenia. Każdy okres leczenia trwałby 16 tygodni, więc każdy pacjent byłby badany przez łącznie 48 tygodni. Ponieważ ustalono bezpieczeństwo, gdy C1-INH jest stosowany co trzeci dzień z terapią profilaktyczną, a pacjenci mogą otrzymywać C1-INH na atak bez ograniczeń co do bliskości ataków, nasi pacjenci w tym badaniu mogą być ponownie poddani objawom prodromalnym, ponieważ tego wymagać, ale nie częściej niż co drugi dzień, ponieważ objawy prodromalne mogą poprzedzać obrzęk i ból brzucha nawet o 2 dni.

Zakrzepicę zidentyfikowano w przypadku C1-INH, ale tylko u wcześniaków i przy znacznie wyższych dawkach niż 1500 jednostek co trzeci dzień. Cinryze, również C1-INH, jest zatwierdzony przez FDA dla 1000 jednostek co trzeci dzień w profilaktyce. Dawkowanie stosowane w naszym badaniu odzwierciedla zatwierdzone przez FDA dawkowanie dla Berinert, które wynosi 20 jednostek na kg masy ciała w przypadku ostrej terapii, tak więc większość pacjentów otrzyma od 1000 do 2500 jednostek C1-inh za każdym razem, gdy wystąpi u nich atak bez ograniczeń dziennych między dawkami. Dawka zatwierdzona przez FDA wynosi 20 jednostek na kg dla Berinert i 1000 jednostek całkowitej dawki dla Cinryze. Dawka zastosowana w naszym badaniu jest zbliżona do tych dawek, ale nie jest dawką zatwierdzoną przez FDA. Nie ma ograniczeń co do tego, jak często Berinert można dawkować w ostrych atakach.

Rycina IV przedstawia nasz protokół leczenia.

Rycina IV: Trzyramienne, randomizowane, krzyżowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie mające na celu określenie wpływu leczenia objawów prodromalnych za pomocą infuzji C1-INH w dawce 1000 jednostek lub 1500 jednostek w porównaniu z placebo. Sekwencja jest losowa i podwójnie zaślepiona.