C1-INH Comparado ao Placebo no Momento dos Sintomas Prodrômicos para Exacerbação de Angioedema Hereditário (AEH)

Seção 3 Desenho e métodos do estudo:

Nossa proposta é realizar um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, de três braços e três vias, no qual os indivíduos com AEH seriam colocados em um dos três grupos de tratamento diferentes com base na randomização por computador. Os indivíduos serão randomizados para receber placebo, 1.000 unidades ou 1.500 unidades de C1-INH no início dos sintomas prodrômicos, embora não saibam qual deles estão recebendo. A randomização será para uma das duas doses ou placebo e a sequência de tratamentos adicionais será determinada aleatoriamente de forma duplo-cega por uma pessoa que não está envolvida no estudo. O medicamento randomizado estará disponível 24 horas e 7 dias por semana. Eles teriam que vir ao escritório do estudo para receber o medicamento cego e precisariam procurar tratamento dentro de 6 horas após o início do pródromo. Após o tratamento cego, o sujeito precisaria ser observado por pelo menos 30 minutos. Se um indivíduo desenvolver uma exacerbação aguda de HAE em qualquer um dos três períodos de tratamento, ele terá acesso a 20 unidades/kg de C1-INH de rótulo aberto para tratamento agudo também recebido no consultório do estudo e o tempo desde o início dos sintomas de um ataque agudo até o momento em que o sujeito procurou tratamento aberto não pode exceder 12 horas. Após o resgate aberto, o sujeito precisaria ser observado por pelo menos 1 hora ou até que os sintomas começassem a melhorar. Espera-se também que o sujeito preencha um cartão diário de sintomas nas próximas 24 horas após receber C1-INH aberto para monitorar a gravidade e a duração dos sintomas (Pródromo de 24 horas/Apêndice IV do Diário aberto) associados ao ataque agudo. O número, duração e gravidade dos ataques agudos de HAE seriam comparados para cada período de tratamento. Cada período de tratamento duraria 16 semanas, então cada sujeito seria estudado por um total de 48 semanas. Como a segurança foi estabelecida quando o C1-INH é usado a cada três dias com terapia profilática, e os pacientes podem receber C1-INH para um ataque sem limites na proximidade dos ataques, nossos pacientes neste estudo podem ser retratados por sintomas prodrômicos, pois eles exigir, mas não mais do que em dias alternados, pois os pródromos podem preceder o inchaço e a dor abdominal em até 2 dias.

A trombose foi identificada com C1-INH, mas apenas em recém-nascidos prematuros e em doses muito superiores a 1500 unidades a cada três dias. Cinryze, também um C1-INH, é aprovado pela FDA para 1000 unidades a cada três dias para profilaxia. A dosagem usada em nosso estudo reflete a dosagem de aprovação do FDA para Berinert, que é de 20 unidades por kg para terapia aguda, de modo que a maioria dos pacientes receberá 1.000 a 2.500 unidades de C1-inh sempre que tiverem um ataque sem restrições de dias entre as dosagens. A dosagem aprovada pelo FDA é de 20 unidades por kg para Berinert e 1000 unidades de dose total para Cinryze. A dose usada em nosso estudo se aproxima dessas doses, mas não é uma dose aprovada pela FDA. Não há limites para a frequência com que Berinert pode ser administrado para ataques agudos.

A Figura IV descreve nosso protocolo de tratamento.

Figura IV: Ensaio de três braços, randomizado, cruzado, duplo-cego, controlado por placebo para determinar o efeito do tratamento de sintomas prodrômicos com infusões de C1-INH de 1.000 unidades ou 1.500 unidades versus placebo. A sequência é aleatória e duplo-cega.